Diabetes genezen met stamcellen? Iedereen wist dat dat moeilijk zou zijn. De ziekte van Parkinson? Nog moeilijker. Alzheimer? Waarschijnlijk onmogelijk. Maar leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, een belangrijke oorzaak van blindheid? Dat had laaghangend fruit moeten zijn.
De oorzaak van AMD is bekend, het recept om van stamcellen netvliescellen te maken werkt als een tovermiddel, en het oog is “immunoprivileged”, wat betekent dat immuuncellen vreemdelingen, zoals bijvoorbeeld in het lab gemaakte netvliescellen, niet aanvallen. Meer dan tien jaar nadat dierproeven een belofte uitwezen, en bijna acht jaar nadat netvliescellen gemaakt van embryonale stamcellen veilig werden getransplanteerd in negen patiënten in een klinische proef, krijgt niemand buiten een onderzoeksomgeving (of een malafide kliniek) stamceltherapie voor maculadegeneratie.
Dat kan binnenkort veranderen. Onderzoekers in Californië verwachten dit jaar een fase 2 klinische studie te starten met stamceltherapie voor leeftijdsgebonden maculadegeneratie, terwijl een team van het National Institutes of Health niet ver achter ligt: Het plant de eerste Amerikaanse klinische proef met zogeheten geïnduceerde pluripotente stamcellen, die 12 jaar geleden werden ontdekt en in 2012 een Nobelprijs wonnen. Deze cellen (iPSC’s, afgekort) worden gemaakt door gewone oude volwassen cellen terug in de tijd te sturen, biologisch, totdat ze lijken op embryonale stamcellen – maar zonder de ethische bagage die die cellen met zich meebrengen.
reclame
“Toen iPSC’s in 2007 werden ontdekt, was er veel hype dat we ze gemakkelijk in therapieën zouden kunnen veranderen,” zei Kapil Bharti van het National Eye Institute van de NIH. “Maar er waren veel onbeantwoorde vragen” over hoe we veilig transplanteerbare cellen konden maken, vragen die nu pas worden beantwoord. “Ik hoop dat dit het veld nieuw leven inblaast,” zei Bharti.
Een handvol andere iPSC-gebaseerde klinische studies van verschillende soorten zijn aan de gang in Japan en China, terwijl het in San Diego gevestigde Fate Therapeutics onlangs toestemming kreeg van de Food and Drug Administration voor een iPSC-studie in de VS voor de behandeling van solide tumoren.
advertentie
Bharti en NEI-collega’s meldden woensdag in Science Translational Medicine dat ze netvliescellen hadden gebruikt die waren gemaakt van menselijke iPSC’s om een vorm van maculaire degeneratie bij ratten en varkens te behandelen, met resultaten die veelbelovend genoeg waren dat ze hopen in de komende weken te beginnen met het werven van maculaire degeneratiepatiënten voor een klinische proef.
Dat zet een confrontatie op tussen twee vormen van stamcellen. In hun proef beginnen wetenschappers van de University of Southern California met stamcellen die afkomstig zijn van menselijke embryo’s.
“Je weet waar we op inzetten,” zei Dr. Mark Humayun van USC’s Keck School of Medicine. Maar “in het algemeen zijn celvervangingstherapieën een veelbelovende benadering bij de behandeling van AMD. Dus beide moeten worden onderzocht.”
Vergevorderde “droge” leeftijdsgebonden maculadegeneratie is een belangrijke oorzaak van blindheid bij mensen ouder dan 50, en treft ongeveer 11 miljoen mensen in de VS. Het wordt veroorzaakt door de dood van retinale pigment epitheelcellen, die een voedsel- en zuurstofrijke laag in het oog vormen die de staafjes en kegeltjes in leven houdt. Wanneer RPE-cellen afsterven, als gevolg van ouderdom, hoge bloeddruk, roken of andere oorzaken, sterven ook de fotoreceptoren af, met blindheid als gevolg.
In de NEI-studie begonnen wetenschappers onder leiding van Bharti met bloedvormende cellen, CD34+ cellen genaamd, geïsoleerd uit het bloed van drie AMD-patiënten, en maakten daar vervolgens iPSC’s van. Zij voegden groeifactoren en andere biochemische stoffen toe die de bestemming van de cellen bepalen: Hoewel pluripotente cellen elk type cel in het lichaam kunnen worden, produceert de specifieke combinatie van biochemicaliën er slechts één. Bharti en zijn team creëerden netvliespigmentepitheelcellen, van het soort dat vroegtijdig afsterft bij maculadegeneratie. Elke partij duurde ongeveer 11 weken.
Het idee is dat het vervangen van de dode en afstervende RPE-cellen “het afsterven van deze fotoreceptoren zal stoppen en zal voorkomen dat de ziekte erger wordt,” zei Bharti, die met twee co-auteurs uitvinders zijn op een patentaanvraag voor het genereren van netvliescellen uit iPSC’s. Het redden van RPE-cellen zou de fotoreceptoren niet uit de dood doen opstaan en het verloren gezichtsvermogen niet herstellen. Maar hij en zijn team zijn al bezig met de ontwikkeling van een AMD-therapie waarbij fotoreceptoren worden gecombineerd met een RPE-patch. Dat zou AMD-blindheid kunnen genezen.
Hoewel in een prominente studie uit 2011 bij negen AMD-patiënten druppeltjes netvliescellen werden geïnjecteerd die waren gemaakt van embryonale stamcellen, deed Bharti het anders: hij kweekte de cellen in monolayers op een biologisch afbreekbaar schavot. De steigers werden voorzichtig tussen de netvliespigment-epitheelcellen en de fotoreceptoren van ratten en varkens met een variant van maculadegeneratie geschoven, en de cellen (ongeveer 2500 bij de ratten, 100.000 bij de varkens) integreerden beter in het netvlies dan cellen in geïnjecteerde druppels dat deden. Ze testten echter niet het gezichtsvermogen van de dieren.
“Ik denk dat dit artikel uiterst waardevolle inzichten verschaft,” zei Dr. Robert Lanza, hoofd van regeneratieve geneeskunde bij Astellas Pharma US, een divisie van de in Tokio gevestigde geneesmiddelenmaker, en co-leider van de 2011 AMD studie met behulp van embryonale stamcellen. “Ik ben het er helemaal mee eens dat er behoefte is aan een robuuste productie en functionele evaluatie van RPE-cellen voor klinisch gebruik.”
Lanza is echter niet verkocht aan de patch-benadering. “Ik geloof hun argument niet dat het gebruik van een steiger superieur is aan het gebruik van een celsuspensie,” zei hij. “Het transplanteren van een steiger is klinisch zeer uitdagend en wordt geassocieerd met een groot aantal potentiële problemen, dat is de reden waarom sommige groepen van die aanpak zijn afgestapt.” Het NEI-team kreeg resultaten die vergelijkbaar waren met die van de patch toen ze meer RPE-cellen injecteerden, merkte Lanza op, wat “suggereert dat het de meer minimaal invasieve manier kan zijn om verder te gaan.”
Niettemin gaan andere onderzoekers ook de patch-route. Een Londens-Californisch team meldde vorig jaar dat twee AMD-patiënten die een pleister kregen met een monolaag van retinale pigmentepitheelcellen (gemaakt van cellen afkomstig van menselijke embryo’s, niet van volwassen cellen) geen ernstige bijwerkingen ondervonden. Na een paar weken kon de ene patiënt 21 extra letters zien op een standaard oogkaart en de andere 29 meer.
Aan het USC hebben Humayun en zijn collega’s RPE-bedekte steigers getransplanteerd bij vier AMD-patiënten, zonder rode vlaggen over de veiligheid en met aanwijzingen dat het gezichtsvermogen zou kunnen verbeteren, meldden zij vorig jaar: Met één oog kon één van de patiënten 17 letters meer zien op de standaard oogkaart dan voorheen. Het USC-team is van plan om dit jaar een fase 2 klinische proef te starten, zei Humayun.
Eén zorg over cellen die zijn geproduceerd op basis van geïnduceerde pluripotente stamcellen is dat sommige van de iPSC’s misschien geen gespecialiseerde cellen worden in het biochemische bad. Pluripotente stamcellen kunnen uitgroeien tot tumorachtige teratomen. Maar het NEI-team kreeg tot 96 procent van de stamcellen zover dat ze differentieerden in RPE-cellen, en ontdekte geen dergelijk probleem.
Ze vonden ook geen kankerverwekkende mutaties in de geïnduceerde pluripotente stamcellen, iets waar wetenschappers in 2017 voor waarschuwden.
Een resterende zorg is dat dezelfde onderliggende oorzaak van de oorspronkelijke maculadegeneratie van een patiënt ook de getransplanteerde cellen zou kunnen verdoemen. Maar aangezien het tientallen jaren duurde voordat de ziekte de eerste keer verscheen, zei Bharti, heeft een celtherapie op 60- of 70-jarige leeftijd een goede kans om de rest van een leven te duren. Als de klinische studie veelbelovende resultaten oplevert, zei hij, zal NEI op zoek gaan naar een commerciële partner om de therapie verder te ontwikkelen.
Correctie: In een eerdere versie van dit verhaal en de kop werd de geplande proef van het National Eye Institute verkeerd gekarakteriseerd. Het zal de eerste proef in de VS zijn waarbij een therapie bij mensen wordt getest die is afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen.