Publicaties van de Teratology Society

Teratology Society Position Paper:
Recommendations For Vitamin A Use During Pregnancy

TERATOLOGY 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Inhoud

• Aanbevelingen
• Inleiding
• Experimentele studies
• Menselijke studies
• Conclusies
• Aangehaalde literatuur

Aanbevelingen

Het is algemeen bekend dat vitamine A een essentiële voedingsstof is voor een normale cellulaire functie, met inbegrip van voortplanting en ontwikkeling. Vitamine A-tekort is een wereldwijd probleem van grote omvang. Er zij op gewezen dat “vitamine A” een term is die vaak dubbelzinnig wordt gebruikt. Het totale aangegeven vitamine A-gehalte van voedingsmiddelen omvat gewoonlijk vitamine A afkomstig van caroteen1 , een vitamine A-precursor, en retinol. Caroteen, b.v. betacaroteen, is niet in verband gebracht met toxische effecten van vitamine A; de waarschuwing in dit document is dan ook bedoeld voor landen en hun burgers waar krachtige vitamine A-preparaten (als retinol of retinylesters) gemakkelijk verkrijgbaar zijn. Supplementen die 25.000 Internationale Eenheden (IE) of meer vitamine A per capsule bevatten, zijn in veel gebieden verkrijgbaar als vrij verkrijgbare preparaten. Het risico van geboorteafwijkingen als gevolg van synthetische vitamine A-analogen is reeds gedocumenteerd bij mensen, en onlangs is de inname van een teveel aan vitamine A (25.000 IE of meer) in de vorm van retinol/retinylesters tijdens de zwangerschap in verband gebracht met enkele geboorteafwijkingen in een klein aantal casusrapporten, hoewel niet bekend is of het verband causaal is. Het is met deze voorzichtigheid dat de volgende aanbevelingen betreffende het gebruik van vitamine A supplementen in de vorm van retinol/retinylesters tijdens de zwangerschap worden voorgelegd aan alle geïnteresseerde individuen, ouders, zorgverleners, fabrikanten, regelgevers, wetgevers, en wetenschappers in onze wereldgemeenschap.

1. Vrouwen in de vruchtbare jaren moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat overmatig gebruik van vitamine A kort voor en tijdens de zwangerschap schadelijk kan zijn voor hun baby’s. De door de National Research Council aanbevolen hoeveelheid vitamine A tijdens de zwangerschap is 1.000 retinolequivalenten (RE) per dag, wat overeenkomt met 3.300 IE in de vorm van retinol of 5.000 IE vitamine A uit de typische Amerikaanse voeding in de vorm van een combinatie van retinol en carotenoïden, b.v. betacaroteen. Een gemiddeld evenwichtig dieet bevat ongeveer 7.000-8.000 IU vitamine A uit verschillende bronnen. Daarom moeten vrouwen die het risico lopen zwanger te worden, hun inname van vitamine A via de voeding overwegen alvorens supplementen te gebruiken. De USRDA (aanbevolen dagelijkse hoeveelheid) die door de Food and Drug Administration is vastgesteld, bedraagt 8.000 IE/dag. Supplementen van 8.000 IE vitamine A (als retinol/retinylesters) per dag moeten worden beschouwd als het aanbevolen maximum voor of tijdens de zwangerschap, totdat verdere evaluaties kunnen worden uitgevoerd in de menselijke populatie. Het is belangrijk om het type vitamine A te bepalen, aangezien bètacaroteen niet in verband is gebracht met vitamine A-toxiciteit bij dieren of mensen.

2. Fabrikanten van vitamine A (als retinol of retinylesters) moeten de maximale hoeveelheid vitamine A per doseringseenheid verlagen tot 5.000-8.000 IE (1.500-2.400 RE) en de bron van de vitamine A vermelden. Hoge doses vitamine A in de vorm van retinol/retinylesters (25.000 IE of meer) worden niet aanbevolen, omdat deze doses niet nodig zijn als voedingssupplement en bij een nog niet vastgestelde dosis teratogeen kunnen zijn. Een belangrijk punt van zorg bij vrij verkrijgbare preparaten is het gebruik van meerdere doses per dag. De publieke perceptie van “één dosis is goed, twee zijn beter” moet door de fabrikanten worden aangepakt met betrekking tot de aanbevolen dagelijkse inname van dat specifieke preparaat. Voorgesteld wordt bèta-caroteen te beschouwen als de primaire bron van deze vitamines voor vrouwen in de vruchtbare jaren om het risico nog verder te verlagen.

3. Op het etiket van producten die vitamine A-supplementen (als retinol/retinylesters) bevatten, moet worden vermeld (a) dat consumptie van te grote hoeveelheden vitamine A tijdens de zwangerschap gevaarlijk kan zijn voor het embryo/de foetus; en (b) dat vrouwen die zwanger kunnen worden hun arts moeten raadplegen alvorens deze producten te gebruiken.

4. Onderzoek naar de reproductieve en ontwikkelingstoxiciteit van vitamine A is van essentieel belang en moet nationale en internationale prioriteit krijgen. Goed gecontroleerde epidemiologische en farmacologische studies bij de mens zijn van essentieel belang. Daarnaast zijn studies naar dosis-responsrelaties, metabolisme/distributie, werkingsmechanismen voor inductie van geboorteafwijkingen en postnatale disfunctie bij dieren van cruciaal belang.

INLEIDING

Vitamine A is belangrijk bij het handhaven van normale groei, het reguleren van proliferatie en differentiatie van epitheelweefsels, en het handhaven van visuele en reproductieve functies (Goodman, ’84). Vitamine A-analogen (retinoïden) worden gebruikt in de klinische behandeling van dermatologische ziekten zoals acne, psoriasis, icthyosis en in de oncologie. Er zijn meer dan 1500 retinoïden gesynthetiseerd in een poging om de bijwerkingen te scheiden van de klinisch gewenste therapeutische werkzaamheid (Bollag en Matter, ’81; Bollag, ’83). Het gebruik van vitamine A en retinoïden in de Verenigde Staten en andere ontwikkelde landen neemt toe. De inname van een teveel aan voedingsstoffen, inclusief “megadosis” supplementen, wordt aangemoedigd door populaire schrijvers als Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70), en anderen. Het doel van dit artikel is de bezorgdheid uit te drukken dat willekeurig gebruik van vitamine A tijdens de zwangerschap zou kunnen leiden tot een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Een grote hoeveelheid literatuur documenteert het experimentele gebruik van deze verbindingen als teratogeen in diermodellen en als celmodificator in andere biologische systemen. Er komen steeds meer meldingen van misvormde kinderen van moeders die te veel vitamine A hebben ingenomen. Van isotretinoïne (13-cis-retinoïnezuur, Accutane®) is vastgesteld dat het bij mensen teratogeen is; en etretinaat (Tigason®), een aromatisch retinoïde, is ook in verband gebracht met dergelijke effecten.

Vitamine A (retinol en retinylesters) en zijn natuurlijk voorkomende congeneren, retinaldehyde en all-trans retinoïnezuur (tretinoïne), maken deel uit van een grote klasse van chemische verbindingen, de retinoïden. Retinoïden omvatten zowel natuurlijk voorkomende verbindingen met vitamine A-activiteit als synthetische analogen van retinoïnezuur. Onlangs zijn uitvoerige beschouwingen verschenen over de biologie en de functie van vitamine A en retinoïden (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84), waaronder een tweedelige verhandeling (Sporn et al., ’84) en een uitgave van de New York Academy of Sciences (DeLuca and Shapiro, ’81).

Chronische inname van vitamine A die de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid ruim overschrijdt, leidt tot klinische manifestaties van hypervitaminose A met toxische effecten op het centrale zenuwstelsel, de lever, de botten en de huid (Goodman, ’84). De toxiciteit van retinoïden is besproken (Underwood, ’84; Howard and Willhite, ’86).

Bronnen als retinol en bèta-caroteen worden veel gebruikt als vitamine A-supplementen. Om te bepalen welke bron de retinol levert, moet men de activiteitseenheid van elke verbinding definiëren aan de hand van de effectiviteit. Het is belangrijk om het type vitamine A te bepalen, aangezien bèta-caroteen niet op dezelfde manier gemetaboliseerd of opgeslagen wordt als vitamine A. Bèta-caroteen is ook niet in verband gebracht met vitamine A-toxiciteit bij dieren of mensen (Underwood, ’84). Dit gebrek aan vitamine A-toxiciteit in verband met bèta-caroteen suggereert dus dat bèta-caroteen geen menselijk teratogeen is, ook al zijn er momenteel geen gegevens die deze conclusie kunnen bevestigen.

Om de biologische doeltreffendheid van vitamine A, zijn synthetische analogen, en provitamine (carotenoïden) te begrijpen, moet een definitie van eenheidactiviteit worden begrepen. Eén internationale eenheid (IE) vitamine A komt overeen met 0,3 mcg all-trans-retinol. Een retinolequivalent (RE) wordt gebruikt om alle bronnen van vitamine A en carotenoïden in de voeding om te zetten in een enkele eenheid. Zo is 1 mcg all-trans-retinol gelijk aan 1 RE. Ter vergelijking voor lezers die gewend zijn aan internationale eenheden: 25.000 IU vitamine A komt overeen met 7,5 mg all-trans-retinol. Over het algemeen wordt aangenomen dat 1 mcg retinol biologisch equivalent is aan 6 mcg bètacaroteen of 12 mcg gemengde carotenoïden uit de voeding. RE is een meer geaccepteerde term aan het worden, omdat deze de verschillende activiteiten van chemische stoffen weergeeft, zoals die zijn waargenomen voor voedingscarotenoïden, b.v. bèta-caroteen. In deze position paper worden internationale eenheden gebruikt, omdat dit de meest gebruikelijke uitdrukking is van dagelijkse dosering op de markt.

Het metabolisme van retinol en zijn derivaten/esters verschilt, vooral het transport en de binding. Retinoïnezuur wordt geabsorbeerd via het poortsysteem en getransporteerd in plasma, gebonden aan serumalbumine; het hoopt zich niet merkbaar op in de lever en andere weefsels. Retinylesters daarentegen worden gewoonlijk gehydrolyseerd in het darmlumen. Het luminale retinol wordt geabsorbeerd in de slijmvliescellen waar het opnieuw wordt veresterd en geabsorbeerd in het lymfestelsel. De retinylesters in de vorm van chylomicronresten worden uit de circulatie verwijderd en door de lever opgeslagen. Inname van hoge doses retinol door de mens levert hoge plasma retinylesterconcentraties op zonder dat de plasma retinolspiegels merkbaar veranderen (Goodman et al., ’83). Retinol komt vrij uit de lever en is gebonden aan retinol-bindende proteïnen in het plasma en vertoont geen toxische werking tenzij de bindingscapaciteit wordt overschreden. Doses retinol die hoge plasma retinyl ester concentraties opleveren zijn van principieel belang.

Een tekort aan vitamine A is een wereldwijd probleem van veel grotere omvang dan hypervitaminose A; de waarschuwing in dit document is dan ook bedoeld voor landen waar krachtige vitamine A-preparaten gemakkelijk verkrijgbaar zijn voor het publiek

EXPERIMENTELE STUDIES

De teratogeniciteit van een teveel aan vitamine A bij proefdieren werd meer dan 30 jaar geleden voor het eerst gerapporteerd door Cohlan (’53). Hij voerde zwangere ratten 35.000 IE vitamine A per dag op dag 2-16 van de dracht en constateerde een aantal afwijkingen bij de foetus, zoals exencefalie, lip- en/of gehemeltespleten, brachygnathie en verschillende oogafwijkingen. Vervolgens bleek dat andere diersoorten, waaronder muizen, cavia’s, hamsters en konijnen, ook gevoelig waren voor hypervitaminose A (Geelen, ’79).

Experimentele teratologen begonnen midden jaren zestig synthetische retinoïden te bestuderen (Kochhar, ’67), omdat deze zich, in tegenstelling tot natuurlijke vitamine A-verbindingen, minimaal ophopen in lichaamsweefsels en een kwantitatief betere dosering mogelijk was. Vervolgens werd ontdekt dat deze retinoïden bijna elk zich ontwikkelend weefsel en orgaan aantasten (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) documenteerde bijna 70 soorten foetale afwijkingen na blootstelling van zwangere hamsters aan all-trans-retinoïnezuur. De afwijkingen waren afhankelijk van het ontwikkelingsstadium; behandeling in de periode onmiddellijk na de implantatie leidde tot afwijkingen aan het hoofd, de zintuigen en het cardiovasculaire systeem, terwijl blootstelling later in de zwangerschap leidde tot afwijkingen aan de ledematen en de urogenitale organen (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite and Balogh-Nair, ’85; Webster et al., ’86).

De meeste onderzoekers hebben een enkele hoge dosis retinoïden gebruikt die op geselecteerde dagen van de dracht aan drachtige dieren werd toegediend om fase-afhankelijke ontwikkelingseffecten op te wekken. De literatuur over de minimale teratogene doses van retinoïden is niet uitgebreid. Dergelijke informatie is belangrijk om op basis van gegevens van dieren veilige of geen-effect-niveaus bij de mens te kunnen schatten (tabel 1). De doses retinoïden in deze tabel zijn die welke gewoonlijk worden gebruikt in studies tijdens de organogenese waarbij de dieren gedurende ongeveer 10 dagen dagelijks worden behandeld (b.v. de dagen 6-15 van de dracht bij de rat). Eenmalige doses liggen tijdens de organogenese tussen 25 en 100 mg/kg en treffen vrijwel elk blootgesteld embryo.

TABEL 1. Laagste teratogene dosis (mg/kg/dag) van vitamine A1 en synthetische retinoïden bij dieren en mensen

Soorten	Vitamine A1	Tretinoïne	Etretinaat	Isotretinoïne
Human2	ND7	ND	0.2	0,4
Submenselijke primaten3, 4	ND	7,5	5
Rat3, 5	50	0.4-2	2	150
Muis3	75	4	1008
Hamster6	15	12.5	2,8	25
Rabbit3, 5	ND	2-10	2

1 Retinol of retinylesters.
2 Rosa et al., ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar en McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard en Willhite, ’86 (van eenmalige doseringsexperimenten).
7 ND = niet bepaald.
8 Agnish, Roche, Inc. (persoonlijke mededeling).

Het patroon van misvormingen veroorzaakt door retinoïde-analogen is vergelijkbaar met dat veroorzaakt door natuurlijk voorkomende vormen van vitamine A indien toegediend gedurende dezelfde periode van de embryogenese (Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al., ’86).

Verschillende rapporten hebben functionele en gedragsstoornissen gedocumenteerd bij de nakomelingen van dieren die zijn blootgesteld aan hypervitaminose A van de moeder. Cognitieve en gedragsstoornissen werden ontdekt bij nakomelingen van ratten (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).

Hoe interfereert vitamine A of het retinoïde molecuul met de embryonale orgaanvorming of cellulaire functie? Er zijn geen definitieve antwoorden beschikbaar. In vroege studies werd gedacht aan pathologische veranderingen in het embryonale mesoderm (Marin-Padilla en Ferm, ’65), maar de combinatie van afwijkingen aan het oor, de zwezerik, de grote bloedvaten en de hersenen bij aan isotretinoïne blootgestelde menselijke zuigelingen heeft speculaties doen ontstaan dat een specifiek effect op de craniale neurale kiemcellen een rol kan spelen. Experimentele studies op muis- en hamsterembryo’s hebben dit idee versterkt (Webster et al., ’86; Goulding and Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogood et al. (’82) gaven aan dat niet alleen de cellen van de neurale lijst maar ook andere migrerende cellen gevoelig zijn voor retinoïnezuur. Andere experimentele studies ondersteunen deze hypothese (Kwasigroch en Kochhar, ’75; Morriss, ’76).

Stage-afhankelijke verstoring van cellulaire gebeurtenissen, die gebruikelijk is voor de meeste zich ontwikkelende organen, is een logische veronderstelling voor één mogelijk mechanisme van retinoïde werking. Celdood, interferentie met een of ander aspect van het celvermeerderingspatroon, celdifferentiatie, extra-cellulaire matrixsynthese, of een verandering in de algehele patroonvorming zijn aanvullende mechanismen die naar voren zijn gebracht. Veranderingen in de patroonvorming zijn waargenomen door ontwikkelingsbiologen die werkten aan met retinoïden behandelde kuiken- en amfibie-embryo’s (Maden en Summerbell, ’86).

Diverse celtypen, zowel normale als getransformeerde, reageren op retinoïden, hetgeen wijst op enkele fundamentele moleculaire en cellulaire werkingsmechanismen (Sporn en Roberts, ’83). Er zijn aanwijzingen dat het retinoïde de cel binnenkomt, zich bindt aan een specifiek cytoplasmatisch bindingseiwit, en mogelijk naar de celkern wordt getransporteerd, waar het het patroon van genwerking kan veranderen. Twee cellulaire bindingseiwitten, de ene specifiek voor retinol en de andere voor retinoïnezuur, respectievelijk cellulair retinolbindend eiwit (CRBP) en cellulair retinoïnezuurbindend eiwit (CRABP) genoemd, zijn in verschillende weefsels aanwezig (Chytil en Ong, ’84). De aanwezigheid van CRABP is vastgesteld in muis- en kuikenembryo’s (Kwarta et al., ’85; Maden en Summerbell, ’86). De rol van deze bindende proteïnen of van veranderingen in de gentranscriptie die de teratogene werking van vitamine A bewerkstelligen, is niet goed gedefinieerd.

MENSELIJKE STUDIES

De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) vitamine A tijdens de zwangerschap bedraagt 1.000 RE, wat overeenkomt met 3.300 IE retinol of retinylesters of 5.000 U in een gemiddeld Amerikaans dieet dat een mengsel van retinol en carotenoïden bevat (Food and Nutrition Board, 1980) (tabel 2). De ADH van vitamine A tijdens de zwangerschap werd vastgesteld door extrapolatie van de aanbevolen hoeveelheid voor niet-zwangere volwassenen (800 RE/dag of 4.000 IE/dag). De International Vitamin A Consultative Group (IVACG) adviseerde een dagelijkse inname van 9,3 RE/kg plus 100 RE tijdens de zwangerschap (Underwood, ’86); dit is ongeveer 620 RE/dag (1.800 IE/dag) vitamine A voor een vrouw van 55 kg. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de IVACG stellen dat een dagelijkse aanvullende dosis van 3.000 RE (10.000 IE) vitamine A geschikt is in geografische gebieden of onder omstandigheden waarvan bekend is dat de inname van vitamine A onvoldoende is en wanneer de voeding niet kan worden verbeterd. De USRDA (U.S. recommended daily allowance) van 8.000 IE/dag tijdens de zwangerschap is door de U.S. Food and Drug Administration (FDA) vastgesteld als norm voor de voedingswaarde-etikettering, met inbegrip van de etikettering van voedingssupplementen. De meeste prenatale vitaminepreparaten bevatten 8.000 IE/capsule aan vitamine A als dagelijkse aanvulling. Voedingsonderzoek in de V.S. heeft echter uitgewezen dat de gemiddelde voeding van een volwassene zonder supplementen 7.000-8.000 IE/dag aan vitamine A bevat (Russell-Briefel et al., ’85). Daarom moeten vrouwen met een zwangerschapsrisico hun totale inname van vitamine A in de voeding overwegen alvorens supplementen te gebruiken.

TABEL 2. Vitamine A1 en synthetische retinoïden bij de mens

Stof	Retinol equivalenten	IU/dag	mg/dag	mg/kg/dag
Vitamine A
Retinol en retinylesters
RDA voor niet-zwangere vrouwen2	800	2,640	0.8	0.015
RDA voor zwangere vrouwen2	l,000	3,300	10	0.018
Gemelde nadelige niveaus bij volwassenen3	9.600-20.400	32.000-68.000	9.6-20.4	0.15-0.3
Laagste teratogene niveau	ND
Synthetische Retinoïden
Isotretinoïne
Therapeutic Dose			20-80	1-2
Rapporteerde laagste teratogene niveau				0.4
Etretinaat
Therapeutische dosis			25	0.3-5.0
Rapporteerde laagste teratogene niveau4				0.2

1 Retinol of retinylesters
2 Zie Food and Nutrition Board: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al., ’86

Er zijn ten minste zeven case reports gepubliceerd van nadelige zwangerschapsuitkomsten die verband houden met een dagelijkse inname van vitamine A van 25.000 IE of meer (Rosa et al., ’86). Deze auteurs hebben ook ongepubliceerde informatie gepresenteerd van elf Adverse Drug Reaction Reports geassocieerd met het gebruik van vitamine A tijdens de zwangerschap, die zijn ingediend bij de FDA. Bijna alle FDA gevallen zijn korte, retrospectieve rapporten van misvormde zuigelingen of foetussen blootgesteld aan supplementen van 25.000 IE/dag of meer vitamine A tijdens de zwangerschap. De vooringenomenheid die heeft bijgedragen tot de beslissing om deze gevallen van misvormde aan vitamine A blootgestelde zuigelingen te melden of te publiceren is onbekend, maar is waarschijnlijk aanzienlijk. Sommige van deze zuigelingen hebben misvormingen die lijken op die welke werden aangetroffen bij aan isotretinoïne blootgestelde zuigelingen; de misvormingen van de anderen waren heel anders. In het beste geval kan worden gezegd dat de misvormingen van sommige aan vitamine A blootgestelde zuigelingen overeenkomen met het patroon van misvormingen bij aan isotretinoïne blootgestelde zuigelingen. Er zijn geen epidemiologische studies die de gegevens verschaffen die nodig zijn om het risico op ernstige misvormingen te kwantificeren na dagelijkse blootstelling van de foetus aan supplementen van welke dosis vitamine A dan ook.

Na de eerste melding van drie misvormde zuigelingen (Roche Laboratories ’83), begonnen de epidemiologische bewijzen zich op te stapelen dat isotretinoïne een menselijk teratogeen is (Rosa, ’83). Lammer et al. (’85) ontdekten dat isotretinoïnegebruik tijdens de vroege zwangerschap ernstige misvormingen veroorzaakte bij bijna 20% van de blootgestelde foetussen. De misvormingen betroffen craniofaciale, centrale zenuwstelsel, cardiale, en thymische structuren. Aan isotretinoïne blootgestelde zuigelingen hadden 26 keer meer kans op misvormingen van de hersenen, het hart of het oor dan niet-blootgestelde zuigelingen. De misvormingen van de hersenen omvatten hydrocefalie (verschillende types), microcefalie, cerebellaire micro- en macrodysgenese, en andere afwijkingen die via neuronale migratiedefecten kunnen zijn. Hartafwijkingen omvatten afwijkingen van de aorticopulmonale septatie of conotruncale ontwikkelingsdefecten (Lammer en Opitz, ’86). Craniofaciale misvormingen omvatten misvormde uitwendige oren, stenotische/atretische uitwendige gehoorgangen, micrognathia, asymmetrie van het gelaat, en gespleten gehemelte. De meeste moeders van getroffen kinderen namen dagelijkse doses isotretinoïne van 0,5-1,5 mg/kg (Lammer et al., ’85).

Kunnen we van de bekende teratogene dagelijkse dosis isotretinoïne extrapoleren naar een equivalente inname van vitamine A? Waarschijnlijk niet op dit moment. We weten dat de misvormingen bij proefdieren en mensen na behandeling met isotretinoïne opvallend gelijk zijn. Maar de farmacologische verschillen tussen vitamine A en isotretinoïne maken het moeilijk om de hoeveelheid van elke verbinding te schatten waaraan een embryo wordt blootgesteld wanneer vergelijkbare hoeveelheden oraal zijn ingenomen. Zo zouden de relatieve teratogene concentraties voor verschillende retinoïden kunnen worden bepaald door gebruik te maken van hele postimplantatieculturen van knaagdierembryo’s; er zijn echter geen algemeen aanvaarde procedures om deze gegevens te extrapoleren naar de zwangere mens. Tenslotte kan men in een enkel geval, ongeacht de inname van vitamine A, op basis van de huidige kennis de oorzaak van geboorteafwijkingen niet toeschrijven aan vitamine A.

CONCLUSIES

Samenvattend heeft de herziening van vitamine A vragen doen rijzen omtrent de teratogene werking ervan bij de mens. Het is van essentieel belang deze bezorgdheid systematisch te evalueren (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki and Vineis ’85).

1. Ondersteunen klinische studies bij mensen of epidemiologische studies consequent het concept dat hoge doses vitamine A teratogeen kunnen zijn en een herkenbare groep misvormingen kunnen veroorzaken?

Er zijn geen epidemiologische studies bij mensen beschikbaar. Hoewel niet overtuigend, suggereren de case reports dat hoge doses vitamine A teratogeen kunnen zijn, omdat sommige van de zuigelingen misvormingen hadden die passen in het herkenbare patroon dat optrad na blootstelling bij mensen aan isotretinoïne.

2. Is er een verband tussen seculaire trends van blootstelling aan hoge doses vitamine A en de prevalentie van misvormingen bij de geboorte?

Er is voldoende informatie over trends in blootstelling aan hoge doses vitamine A en over de kennis van afwijkingen die kunnen worden veroorzaakt door het gebruik van vitamine A.

3. Veroorzaakt vitamine A misvormingen bij proefdieren na blootstelling aan doses die farmacologisch vergelijkbaar zijn met het gebruik door de moeder (25.000 IE of meer) van één of meer eenheidsdoses per dag van de vitamine-A-producten die voor het publiek verkrijgbaar zijn?

Ja bij meerdere diersoorten.

4. Is de frequentie van misvormingen dosisgerelateerd en binnen het farmacologische bereik van toxische blootstelling van de mens?

Gegevens zijn niet beschikbaar voor de mens. Ja voor dierstudies

5. Is het biologisch aannemelijk dat hoge doses vitamine A geboorteafwijkingen bij de mens kunnen veroorzaken?

Ja, isotretinoïne is een bekend teratogeen voor de mens. Aangezien isotretinoïne en vitamine A (retinol en retinylesters) bij dieren vergelijkbare patronen van misvormingen veroorzaken, is het waarschijnlijk dat vergelijkbare pathogenetische mechanismen betrokken zijn bij het veroorzaken van de misvormingen. Momenteel zijn er geen aanwijzingen dat vitamine A in de menselijke conceptus anders zou werken dan isotretinoïne. Bèta-caroteen, een provitamine A, veroorzaakt geen vitamine A-toxiciteit en veroorzaakt evenmin teratogeniteit bij dieren. Al deze gegevens zijn consistent met een specifieke vitamine A-gerelateerde teratogene reactie.

LITERATURE CITED

• Editorial (1985) Vitamin A and teratogenesis Lancet, I:319320.
• Bauernfeind, J.C. (1983)Vitamine A: technologie en toepassingen. World Rev. Nutr. Diet, 41:100199.
• Brent, R.L. (1978) Editorial Methods of evaluating alleged human teratogens. Teratology, 17:83.
• Brent, R.L. (1986a) Redactioneel commentaar: Definition of a teratogen and the relationship to carcinogenicity. Teratologie 34:359360.
• Brent, R.L. (l986b) Evaluating the alleged teratogenicity of environmental agents. In Clinics in Perinatology, R.L. Brent, and D.A., Beckman, (eds). W.B. Saunders, Philadelphia, vol. 13, pp. 609613.
• Bollag, W. (1983) Vitamine A en retinoïden. From nutrition to pharmacology in dermatology and oncology. Lancet I:860863.
• Bollag, W., and A. Matter (1981) From vitamin A to retinoids in experimental and clinical oncology: Achievements, failures and outlooks. Ann. N.Y. Acad. Sci., 359: 923.
• Chytil, F., and D. Ong (1984) Cellular retinoid-binding proteins. ln: De Retinoïden. M.B. Sporn, A.B. Roberts, and D S. Goodman, (eds.) Academic Press, New York, pp. 282377.
• Cohan, S.Q. (1953) Excessive intake of vitamin A as a cause of congenital anomalies in rat. Wetenschap, 117:535536.
• Davis, A. (1970) Let’s Eat Right to Keep Fit. New American Library, Bergenfield, NJ.
• DeLuca. L M., and S. Shapiro, eds. (1981) Modulation of. cellular interactions by vitamin A and derivatives (retinoids). Ann. N.Y. Acad. Sci., 359:1430.
• Food and Nutrition Board (1980) Recommended Daily Allowances, National Academy of Sciences.
• Geelen, J.A.G. (1979) Hypervitaminosis A induced teratogenesis. CRC Crit. Rev. Toxicol, 6:351375.
• Goodman, D.S. (1984) Vitamin A and retinoids in health and disease. N. Engl. J. Med., 310:10231031.
• Goodman, G.E., D.S. Alberts, D.L. Earnest, and F.L. Meyskens (1983) Fase I proef met retinol bij kankerpatiënten. J. Clin. Oncol, 1:394399.
• Goulding, E.H., and R.M. Pratt (1986) Isotretinoin teratogenicity in mouse whole embryo culture. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:99112.
• Hemminki, K., and P. Vinels (1985) Extrapolation of the evidence on teratogenicity of chemicals between humans and experimental animals: Andere chemische stoffen dan geneesmiddelen. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen., 5:251289.
• Howard, W.B., and C.C. Willhite (1986) Toxicity of retinoids in humans and animals. J. Toxicol. Toxin. Rev.; 5:5594.
• Hutchings, D.E., J. Gibbon, and M.A. Kauffman (1973) Maternal vitamin A excess during the early fetal period: effect on learning and development in the offspring. Dev. Psychobiol., 6:445457.
• Irving, D.W., C.C. Willhite, and D.T. Burk (1986) Morphogenesis of isotretinoin-induced microcephaly and micrognathia studied by scanning electron microscopy. Teratology, 34:141153.
• Kamm, J.J. (1982) Toxicology, carcinogenicity, and teratogenicity of some orally administered retinoids. J. Am. Acad. Dermatol., 6:652659.
• Kamm, J.J., K.O. Ashenfelter, and C.W. Ehmann (1984) Preclinical and clinical toxicology of selected retinoids. In: The Retinoids. M. Sporn, A.B. Roberts, and D.S. Goodman, eds. Academic Press, New York, vol. n, pp. 287326.
• Kochhar, D.M., (1967) Teratogenic activity of retinoic acid. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 70:398404.
• Kochhar, D.M. (1973) Ontwikkeling van de ledematen in muizenembryo’s. I Analyse van teratogene effecten van retinoïnezuur. Teratology, 7:289298.
• Kochhar, D.M., and W.G. McBride (1986) Isotretinoin metabolism and its role in teratogenesis in mice and marmosets. Teratology, 33:47C.
• Kwarta, R.F., C.A. Kimmel, G.L. Kimmel, and W. Slikker (1985) Identification of the cellular retinoic acid-binding protein (CRABP) within the embryonic mouse (CD-1) limb bud. Teratology 32:103111.
• Kwasigrouch, T.E., and D.M. Kochhar (1975) Locomotory behavior of limb bud cells. Effecten van een teveel aan vitamine A in vivo en in vitro. Exp. Cell Res., 95:269278.
• Lammer E.J., and J.M. Opitz (1986) The DiGeorge anomaly as a developmental field defect. Am. J. Med. Genet. (Suppl.) 2:113127.
• Lammer, E.J., D.T. Chen, R.M. Hoar, N.D. Agnish, P.J. Benke, J.T. Braun, C.J. Curry, P.M. Fernhoff, A.W. Crix, LT. Lott, J.M. Richard, and S.C. Sun (1985) Retinoic acid embryopathy. N. Engl. J. Med., 313:837841.
• Maden, M., and D. Summerbell (1986) Retinoic acid-binding protein in the chick limb bud: Identification at developmental stages and binding affinities of various retinoids. J. Embryol. Exp. Morphol., 97:239250.
• Marin-Padilla, M., and V.H. Ferm (1965) Somietennecrose en ontwikkelingsmisvormingen geïnduceerd door vitamine A bij de gouden hamster. J Embryol. Exp. Morphol, 13:18.
• Mooney, M.P., K.T. Hoyenga K.B. Hoyenga, and J.R.C. Morton (1981) Prenatal hypovitaminosis A and postnatal behavioral development in the rat. Neurobehav. Toxicol. Teratol., 3:14.
• Morriss, G.M. (1976) Abnormale celmigratie als mogelijke factor in het ontstaan van door vitamine A veroorzaakte craniofaciale anomalieën. In: New Approaches to the Evaluation of Abnormal Embryonic Development. D. Neubert en H.J. Merker, (eds.) Thieme, Stuttgart, pp. 678687.
• Olsen, J.A., C.D.B. Bridges, L. Packer, F. Chytil, and G. Wolfe (1983) The function of Vitamin A. Fed. Proc., 42:27402746.
• Pauling, L. (1986) How to Live Longer and Feel Better. W.H. Freeman and Co. New York.
• Roche Laboratories (juli, 1983) Brief aan artsen.
• Rosa, F.W. (1983) Teratogenicity of isotretinoin., Lancet, II:513.
• Rosa, F.W., A.L. Wilk, and F.O. Kelsey (1986) Vitamin A congeners. Teratology, 33:355364.
• Russell-Briefel, R., A.W. Caggiula, and L.H. Kuller (1985) A comparison of three dietray methods for estimating vitamin A intake. Am. J. Epidemiol. 122:628636.
• Shenefelt, R;E. (1972) Morphogenesis of malformations in hamsters caused by retinoic acid. Verband met dosis en stadium van behandeling. Teratology, 5:103118.
• Shepard, T.H. (1973) Catalog of Teratogenic Agents. Editie 1. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
• Shepard, T.H. (1986) Human teratogenicity, Adv. Pediatr., 33:225268.
• Sporn, M., and A. Roberts (1983) Role of retinoids in differentiation and carcinogenesis. Cancer Res.,43 30343040.
• Sporn, M.B., A.B. Roberts, and D.S. Goodman, (eds.) (1984) The Retinoids. Vols. I and II. Academic Press, New York.
• Stein, Z., J. Kline, and M. Kharrazi (1984) What is a teratogen? Iss. Rev. Teratol, 2:166194.
• Thorogood, P., L. Smith, A. Nicot, R. McGinty, and D. Garrod (1982) Effects of vitamin A on the behavior of migratory neural crest cells in vitro. J. Cell Sci.,57:331350.
• Underwood B.A. (1984) Vitamin A in animal and human nutrition. In: De Retinoïden, Vol. I. M.B Sporn, A.B. Roberts, and D.S. Goodman, eds. Academic press, New York, pp. 282377.
• Underwood, B.A. (1986) The safe use of vitamin A by women during the reproductive years. Verslag van de International Vitamin A Consultative Group, april 1986.
• Vorhees, C.V., R.L. Brunner, C.R. McDaniel, and R.E. Butcher (1978) The relationship of gestational age to vitamin A induced postnatal dysfunction. Teratology, 17:271276.
• Webster, W.S., M.C. Johnston, E.J. Lammer, and K.S. Sulik (1986) Isotretinoin embryopathy and the cranial neural crest: an in vivo and in vitro study. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:211222.
• Willhite, C.C., and V. Balogh-Nair (1985) Teratogenic profile of retinylidene methyl nitrone and retinol in Swiss-Webster mice. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen., 5:355363.
• Willhite, C.C., R.M. Hill, and D.W. Irving (1986) Isotretinoin induced craniofacial malformations in humans and hamsters. J. Craniofac. Genet. Dev. Bio., 2:193209.
• Wilson, J.G. (1977) Embryotoxicity of drugs in man. In: J.G. Wilson, and C. Fraser (eds.) Handbook of Teratology, Plenum Press, New York.
• Wolf, G. (1984) Multiple functions of vitamin A. Physiol. Rev., 64:873938.
  Zbinden, G. (1975a) Farmacologie van vitamine A-zuur (beta-all-transretinoic acid). Acta Dermatol. Venerol. (55 Suppl.), 74:2124.
• Zbinden, G. (1975b) Onderzoek naar de toxiciteit van tretinoïne, systemisch toegediend aan dieren. Acta Dermatol Venerol. (55 Suppl.), 74:3640.

1In zijn provitamine A-vorm, b.v. bèta-caroteen, komt vitamine A voor in wortelen, tomaten en vele andere “rode, gele en groene” groenten. In de vorm van retinol zit vitamine A in kabeljauw- en andere visolie, eigeel, kaas, lever en boter.

© Copyright Teratology Society 1998-2002, 2003.
Lees onze disclaimer.