CLINICAL INTERVENTION WITH CHROMIUM
De meest recente aanbevelingen van de American Diabetes Association stellen dat “op dit moment het voordeel van chroom supplementatie bij personen met diabetes niet onomstotelijk is aangetoond” (49).
Review of the literature
Een overzicht van de literatuur heeft talrijke tegenstrijdige studies aan het licht gebracht waarin chroom supplementatie en parameters die het koolhydraatmetabolisme beoordelen zijn geëvalueerd (21,30-32,50-60) (tabel 1). Aanzienlijke verschillen in werkzaamheid werden gerapporteerd die in wezen zorgverleners in verwarring brachten over routinematig gebruik van chroom in diabetische toestanden. Deze eerdere studies (12) zijn moeilijk te interpreteren, omdat vele open-label waren en daarom aanzienlijke bias genereerden. Bijkomende punten van zorg zijn het ontbreken van gouden standaardtechnieken om het glucosemetabolisme te beoordelen, het gebruik van verschillende doses en formuleringen, en heterogene studiepopulaties. Meer specifiek kunnen de beperkingen van de eerdere studies als volgt worden ingedeeld.
Study design.
Het gebruik van een controlegroep is van het grootste belang bij de evaluatie van het effect van chroom, gezien de mogelijkheid dat patiënten die ervoor kiezen chroom te gebruiken anders zijn dan niet-gebruikers. Daarom kan alleen een gerandomiseerde interventie het algehele effect van chroom op de insulinewerking met zekerheid vaststellen, aangezien dit ontwerp controleert op bekende of onbekende vertekeningen die de associatie en beoordeling van chroom-suppletie en koolhydraatmetabolisme kunnen verstoren. Helaas waren veel van de gerapporteerde studies waarin chroom supplementatie werd geëvalueerd open-label studies (tabel 1).
Selectie van proefpersonen.
De klinische kenmerken van de proefpersonen varieerden enorm, omdat verschillende studies bij de evaluatie van het effect van chroom proefpersonen met type 1 en type 2 diabetici samen groepeerden (tabel 1). Sterker nog, zelfs in studies waarin alleen proefpersonen met type 2-diabetes werden gerapporteerd, werden proefpersonen beoordeeld terwijl ze verschillende therapieën volgden (bijv. dieet, sulfonylureas, metformine, insuline) en op verschillende niveaus van glykemische controle (32,50,55,58,60). Het is algemeen bekend dat hyperglykemie secundair aan glucosetoxiciteit kan bijdragen aan verzwakking van de insulinewerking (61), en het effect van medicijnen om de insulinewerking te veranderen is goed bestudeerd (62,63).
Dosering, formulering, duur van de studie.
De duur van de geëvalueerde suppletie (variërend van 1 dag tot 8 maanden) en de gebruikte dosis (variërend van 100 tot 3.000 μg per dag) varieerde enorm in eerdere studies. Studies die specifiek ≤200 μg chroomchloride evalueerden, slaagden er niet in een klinische respons op te wekken bij mensen met type 2 diabetes (tabel 1). Uusitupa et al. (52) toonden een positief effect aan bij 200 μg van het CrCl-zout; de overige variabelen in die studie leken echter niet te worden veranderd door extra chroom. Een consistentere klinische respons wordt waargenomen bij dagelijkse suppletie van chroom >200 μg/dag gedurende een periode van ≥2 maanden (tabel 1). Bovendien lijken andere vormen van chroom, met name CrP, beter biologisch beschikbaar en klinisch effectiever te zijn dan chroomchloride, zowel in studies bij mensen als in dierstudies. Bewijs voor een dosis-effect van CrP werd geleverd door een studie bij Chinese type 2-diabetici (45). Er werd effectiviteit op korte termijn (2 maanden) en op lange termijn (4 maanden) waargenomen, zoals blijkt uit verlagingen van de nuchtere en 2-uurs glucose- en insulinewaarden en verlagingen op lange termijn van de HbA1c-concentraties bij gebruik van verschillende doses CrP (200 of 1.000 μg). De effectiviteit van de dosis van 1000 μg in het Chinese onderzoek werd gereproduceerd in een onderzoek bij personen met het metabool syndroom (64). In een studie (57) van 30 vrouwen met zwangerschapsdiabetes die een placebo kregen of 4 of 8 μg – kg-1 – dag-1 CrP, hadden de twee groepen die chroom innamen na 8 weken aanzienlijk lagere glucose- en insulinespiegels. Ten slotte constateerde een andere studie (58) dat corticosteroïden behandelde proefpersonen versnelde chroomverliezen hebben en dat door steroïden veroorzaakte diabetes werd omgekeerd met CrP-suppletie van 600 μg/dag.
Beoordeling van de chroomstatus.
Vele van de eerder gerapporteerde studies gingen niet in op de rol van de chroombloedspiegels bij aanvang of registreerden veranderingen, indien aanwezig, met suppletie. Bovendien werden objectieve markers om de naleving van het regime te meten niet geëvalueerd.
Technieken om de respons te beoordelen.
De belangrijkste beperking van de eerdere studies kan echter het ontbreken van geavanceerde metabole technieken zijn die worden gebruikt om het koolhydraatmetabolisme te beoordelen. Veel van de studies evalueerden de respons alleen aan de hand van nuchtere bloedwaarden of gebruikten glucosetolerantietests of gemengde-maaltijdtests (tabel 1). Hoewel deze tests vaak in klinische studies worden gebruikt, bieden zij niet de gevoeligheid die nodig is om de insulinewerking nauwkeurig te beoordelen. Bij ons literatuuronderzoek werd geen studie gevonden waarin het effect van chroom-suppletie op de insulinegevoeligheid werd geëvalueerd met behulp van de gouden standaard voor het beoordelen van de insulinewerking, d.w.z. de hyperinsulinemische-euglykemische klem. Eén studie (65) gebruikte de euglycemische clamp, maar alleen om de relatie tussen chroom in het bloed en insuline te beoordelen en gaf de proefpersonen geen supplement. Een andere studie (21) evalueerde de proefpersonen met een hyperglykemische clamp en toonde aan dat een significante toename van het glucosegebruik werd waargenomen en geassocieerd werd met een toename van de gevoeligheid van de β-cellen voor glucose na suppletie met chroom. Van de andere drie studies waarin een meer verfijnde techniek om de insulinewerking te beoordelen werd geëvalueerd, toonde er één geen verbetering van de insulinegevoeligheid aan (56) met gebruikmaking van de minimale modeltechniek, in tegenstelling tot Cefalu e.a. (64). Een afzonderlijke studie (59) toonde gunstige effecten aan bij diabetici type 2 met behulp van de insulinetolerantietest en de homeostasemodelbeoordelingsmethode.
Individuen met diabetes
Type 1 en 2 diabetes.
Chinese patiënten met type 2 diabetes die CrP kregen, ervoeren significante verbeteringen in HbA1c, nuchtere plasmaglucose (FPG), 2-h glucose (d.w.z, glucoseniveaus 2 uur na de uitdaging), en nuchtere en 2-uurs insuline (45). Andere onderzoekers onderzochten de effecten van biergist (23,3 μg chroom/dag) en chroomchloride (200 μg chroom/dag) op de glucosetolerantie, serumlipiden en dosering van antidiabetica in een 16 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind cross-overonderzoek waaraan 78 patiënten met type 2-diabetes deelnamen (23,66). Beide vormen van chroom suppletie resulteerden in significante verlagingen van de gemiddelde FPG, 2-h glucose, en fructosamine. Behandeling met chroom verminderde ook enigszins de vereiste doses antidiabetica, en deze daling bereikte statistische significantie voor glibenclamide. Een andere groep beoordeelde de effecten van jiangtangkang (8 g t.i.d.), een chrysantachtig product met een hoog chroomgehalte, op het glucose- en insulinemetabolisme bij 188 patiënten met diabetes type 2 (67). Na 2 maanden verlaagde de behandeling met jiangtangkang de nuchtere en postprandiale bloedglucose en het HbA1c zonder een overeenkomstige verandering in plasma-insuline. Een dubbelblind, gerandomiseerd cross-overonderzoek (32) van 16 maanden met chroomchloride, biergist dat chroom als GTF bevat, biergistextract zonder GTF en een placebo bij 43 patiënten met diabetes toonde ook positieve effecten van chroom op het glucose- en insulinemetabolisme aan. De FPG en de glucoserespons op een standaardmaaltijd of tolbutamide werden door geen van de behandelingen significant gewijzigd, maar bij patiënten die resistent zijn tegen ketose trad een significante stijging van de postprandiale insuline op na behandeling met het GTF bevattende biergist. Resultaten van een aanvullende studie gaven aan dat chroom supplementatie significante positieve effecten heeft op het glucose en insuline metabolisme bij patiënten met diabetes. Eén studie (68) meldde dat 10 dagen behandeling met CrP (200 μg/dag) de insulinegevoeligheid bij patiënten met diabetes type 1 of 2 aanzienlijk verhoogde en ook verlagingen van de doses insuline en/of orale antidiabetica bij deze patiënten mogelijk maakte.
Een grote langetermijnstudie toonde aan dat 10 maanden behandeling met CrP (500 μg/dag) bij 833 patiënten met diabetes type 2 zowel de FPG als de postprandiale plasmaglucose significant verbeterde ten opzichte van de uitgangswaarde (Fig. 3) en de incidentie van diabetesverschijnselen, waaronder vermoeidheid, dorst en frequent urineren, verminderde (60).
Niet alle studies hebben significante positieve effecten van chroom-suppletie bij patiënten met diabetes aangetoond. Eén groep (69) meldde geen significant effect van chroom-suppletie (7-16 maanden 250 μg/dag) versus placebo op de serumglucosespiegels bij 76 patiënten in de leeftijd van 42-83 jaar (van wie 25 diabetes type 2 hadden) met atherosclerotische ziekte. Deze resultaten komen overeen met die van een ander kleinschalig onderzoek (70) dat geen significante effecten van chroom-suppletie (200 μg/dag gedurende 2 maanden) versus placebo aangaf op de bloedglucose of het HbA1c bij 30 patiënten met type 2-diabetes. Evenzo meldde een andere studie dat 6 weken suppletie met 200 μg/dag chroom bij 10 patiënten met type 2-diabetes niet significant verschilde van placebo wat betreft verbetering van de glucosetolerantie of nuchtere of 2-uurs seruminsuline. Het 1-h serum insuline was echter significant lager met chroom suppletie dan met placebo (52).
Het gebrek aan significante effecten van chroom suppletie in deze drie studies kan verband houden met de relatief lage chroom doses en specifieke formuleringen gebruikt voor de behandeling, zoals hierboven besproken. Abraham et al. (69) behandelden patiënten met 250 μg/dag CrCl3, Lee en Reasner (70) dienden 200 μg/dag CrP toe, en Uusitupa et al. (52) behandelden patiënten in hun proef met 200 μg/dag CrCl3. Twee van de drie onderzoeken waarin geen significant positief effect van chroom op het insuline- of glucosemetabolisme werd aangetoond, gebruikten dus een slecht geabsorbeerde anorganische formulering, en het derde onderzoek diende een zeer lage dosis CrP toe. Deze feiten onderstrepen het punt dat de chroomformulering en -dosis zorgvuldig moeten worden overwogen bij de evaluatie van de resultaten van studies die de metabolische effecten bij personen met of zonder diabetes hebben beoordeeld.
Diabetes tijdens de zwangerschap.
Chromiumsuppletie is ook effectief gebleken bij het verbeteren van het glucose- en insulinemetabolisme bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes. Een placebogecontroleerde studie (57) van 30 vrouwen met deze aandoening die werden behandeld met 4 of 8 μg/kg CrP of placebo toonde aan dat 8 weken van chroom suppletie de nuchtere niveaus van glucose, insuline, en C-peptide significant verlaagde ten opzichte van placebo.
Steroïde-geïnduceerde diabetes.
Ravina et al. (58) toonden aan dat toediening van chroom ook corticosteroïde-geïnduceerde diabetes kan omkeren. Zij behandelden drie patiënten met door steroïden veroorzaakte diabetes met 600 μg/dag CrP en meldden dat de nuchtere bloedglucosewaarden daalden van 250 naar 150 mg/dl. De behoefte aan antidiabetica was bij deze patiënten ook met 50% verminderd.
Samenvatting.
De resultaten van de hierboven genoemde proeven ondersteunen het standpunt dat chroom-suppletie, vooral in de vorm van CrP, bij patiënten met type 1, type 2, zwangerschaps- of steroïd-geïnduceerde diabetes zowel het glucose- als het insulinemetabolisme kan verbeteren. De reden waarom chroomaanvulling in sommige studies niet effectief was, is niet duidelijk, maar het is vermeldenswaard dat al deze studies relatief lage chroomdoses gebruikten (≤250 μg/dag), verschillende vormen van chroom gebruikten, of studiepopulaties hadden die bestonden uit zowel diabetische als niet-diabetische patiënten.
Individuen met het metabool syndroom
Veel patiënten met diabetes hebben bijkomende metabole afwijkingen die samen het zogenoemde metabool syndroom vormen. Het National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III heeft het metabool syndroom gedefinieerd als de aanwezigheid van drie of meer van de volgende aandoeningen: tailleomtrek >102 cm bij mannen en >88 cm bij vrouwen, serum triglyceridengehalte ≥150 mg/dl; HDL-cholesterol <40 mg/dl bij mannen en <50 mg/dl bij vrouwen, bloeddruk ≥130/85 mmHg, of serum glucose ≥110 mg/dl (71). Insulineresistentie is een kernkenmerk van het metabool syndroom en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, zelfs als er geen sprake is van glucose-intolerantie (72). Verschillende studies hebben de effecten van chroomsuppletie beoordeeld bij patiënten met componenten van het metabool syndroom.
Cefalu et al. (64) beoordeelden de effecten van 8 maanden behandeling met CrP (1.000 μg/dag) of placebo op glucosetolerantie, insulinegevoeligheid en lichaamsvet bij 29 proefpersonen met >125% van het ideale lichaamsgewicht en een familiegeschiedenis van diabetes. De studieresultaten toonden aan dat CrP-supplementatie de insulinegevoeligheid significant verbeterde ten opzichte van placebo (Fig. 4), maar geen significante effecten had op de glucosetolerantie, het lichaamsgewicht, het buikvet, of de BMI. Deze onderzoekers suggereerden dat het positieve effect van CrP op de insulinegevoeligheid zonder een overeenkomstige verandering in lichaamsgewicht of BMI zou kunnen wijzen op een direct effect van chroom op de insulinewerking in de spieren. Daarentegen meldde een andere studie (30) geen significante veranderingen in glucose- of insulinemetabolisme versus placebo na 6 maanden behandeling met Cr3+-rijke gist (160 μg/dag) in een groep van 26 oudere proefpersonen met een verminderde glucosetolerantie en matige obesitas (BMI ∼30 kg/m2 bij aanvang).
Individuen zonder diabetes
De beschikbare gegevens suggereren dat chroomaanvulling op zijn best beperkte effecten heeft op het glucose- en insulinemetabolisme bij individuen zonder diabetes. Een kleinschalig onderzoek (56) dat 19 niet-diabetische ouderen omvatte die gedurende 8 weken werden behandeld met 1.000 μg/dag CrP of placebo, gaf geen significant effect van de actieve behandeling op de insulinegevoeligheid aan. Een ander team (73) meldde dat toediening van 400 μg/dag chroom gedurende 12 weken bij 44 matig zwaarlijvige vrouwen van middelbare leeftijd die ook deelnamen aan een gewichttraining- en wandelprogramma, geen significante effecten had ten opzichte van placebo op FPG, seruminsuline, plasmaglucagon of serum-C-peptide. Suppletie met chroom (220 μg/dag chroom in de vorm van chroomnicotinaat) had ook geen significant effect op de nuchtere glucose of immunoreactieve insuline bij 26 jonge vrijwilligers, vergeleken met placebo. Toediening van chroom verminderde echter wel significant de immunoreactieve insulinespiegel bij proefpersonen met uitgangsconcentraties >35 pmol/l (31). Daarentegen wezen de resultaten van een andere studie (74), waarin 24 oudere proefpersonen (8 met diabetes) gedurende 8 weken werden behandeld met ofwel 9 g/dag Cr3+-rijk biergist of Cr3+-arm torulagist, erop dat het Cr3+-rijke supplement de glucosetolerantie aanzienlijk verbeterde en de insulineproductie verlaagde.
Chroomeffecten op lichaamsgewicht en -samenstelling
De prevalentie van obesitas in de V.S. is hoog, en meer dan de helft van alle volwassenen heeft momenteel overgewicht of obesitas. Obesitas verhoogt het risico op de ontwikkeling van type 2-diabetes, hypertensie en CVD aanzienlijk (75). Verschillende studies hebben de effecten van chroom supplementatie op lichaamsgewicht en samenstelling bij personen met en zonder diabetes geëvalueerd.
Chroom supplementatie heeft variabele effecten op lichaamsgewicht en samenstelling bij patiënten met diabetes (26-30,45,56,73,76,77). Eén onderzoek bij diabetespatiënten gaf geen significante effecten op lichaamsgewicht of BMI aan (45), terwijl een ander bij ouderen met verminderde glucosetolerantie significante verlagingen van de BMI liet zien (30). Van de acht dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij personen zonder diabetes toonde chroom suppletie dalingen in gewicht en vet aan in drie grotere onderzoeken (26-29,56,73,76,77).
Deze resultaten ondersteunen over het algemeen het standpunt dat chroom suppletie op zijn best bescheiden effecten heeft op het lichaamsgewicht of de samenstelling bij personen met diabetes en misschien meer consistente positieve effecten bij gezonde vrijwilligers. Er moet echter worden opgemerkt dat de meeste studies waarin deze vraag werd behandeld, slechts kleine aantallen proefpersonen omvatten en van relatief korte duur waren.
Effecten van chroom-suppletie op het serumlipidenprofiel
Veel van de studies waarin de effecten van chroom-suppletie op het glucose- en insulinemetabolisme werden geëvalueerd, beoordeelden ook de effecten van een dergelijke behandeling op serumlipiden. Uit de resultaten van onderzoek bij patiënten met diabetes of glucose-intolerantie en bij normale proefpersonen zijn wisselende effecten van chroom-suppletie op een of meer bestanddelen van het serumlipidenprofiel gebleken (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,78-81) (tabel 2).
Relatie tussen weefselchroomniveaus en ziektetoestand
Risico op coronaire hartziekten.
Twee epidemiologische studies hebben het verband geëvalueerd tussen Cr3-niveaus in teennagels (een maat die de inname van sporenelementen op lange termijn het beste kan weerspiegelen) en het risico op coronaire hartziekten bij mannen. De Health Professionals’ Follow-up Study (HPFS) is een prospectieve studie waaraan 33.737 mannelijke gezondheidswerkers in de VS deelnamen die vrij waren van chronische ziekte en in 1987 teennagelmonsters verstrekten. Gedurende 7 jaar van follow-up, waren er 367 bevestigde myocardinfarcten (MIs). Twee controlepersonen werden gematcht met elke patiënt. De resultaten van de studie toonden aan dat het risico voor MI significant verlaagd was bij mannen in het hoogste kwintiel voor teennagel Cr3+. Dit verband was echter alleen significant voor personen met een BMI ≥25 kg/m2 (37).
In een tweede studie uitgevoerd in de HPFS (38), was het gemiddelde teennagelchroom (microgram per gram) 0,71 bij gezonde controlepersonen (n = 361), 0,61 bij diabetische proefpersonen (n = 688), en 0,52 bij diabetische mannen met prevalent CVD (n = 198, P = 0,003 voor trend). In de transversale analyse, na correctie van mogelijke confounders, was de odds ratio (OR) tussen extreme kwartielen 0,74 (95% CI 0,49-1,11; P = 0,18 voor trend) bij vergelijking van diabetici met gezonde controlepersonen. Een soortgelijke vergelijking tussen diabetische mannen met prevalent CVD en gezonde controlepersonen leverde een OR van 0,45 (95% CI 0,24-0,84; P = 0,003 voor trend) op. Een geneste case-control analyse die diabetische mannen met incidenteel CVD vergeleek met gezonde personen leverde vergelijkbare resultaten op. Deze bevindingen suggereren dat voldoende chroom belangrijk kan zijn voor zowel diabetes- als CVD-preventie.
De resultaten van de HPFS zijn consistent met die van de European Community Multicenter Study on Antioxidants, Myocardial Infarction, and Breast Cancer (EURAMIC), een incident, population-based, case-control studie uitgevoerd in acht Europese landen en Israël om te bepalen of lage chroomconcentraties van de teennagels significant geassocieerd zijn met een verhoogd risico op MI. De studie omvatte 684 casus-controlepersonen (mannen met een eerste diagnose van MI binnen 24 uur na ziekenhuisopname) en 724 controlepersonen (mannen met vergelijkbare demografische kenmerken, maar zonder MI). Het gemiddelde chroomgehalte van de teennagels bedroeg 1,10 mg/kg bij de casus- en 1,30 mg/kg bij de controlegroep. Aanvullende analyse wees uit dat de aangepaste OR’s voor MI voor chromiumkwintielen 1-5 respectievelijk 1,00, 0,82, 0,68, 0,60 en 0,59 waren (82). De resultaten van EURAMIC wijzen er dus op dat de chroomconcentratie in de teennagels een duidelijk omgekeerd evenredig verband vertoont met het MI-risico bij mannen. Deze relatie bleef significant na correctie voor leeftijd, BMI, HDL-cholesterol, diabetes, geschiedenis van hypertensie, en roken.