RYR-1 gerelateerde myopathieën

Deze workshop werd mogelijk gemaakt met de genereuze steun van :

Organisatoren

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Beschrijving van de workshop:

De 217e ENMC workshop getiteld “RYR1-Related Myopathies” vond plaats van 29 tot 31 januari 2016 in Naarden, Nederland. Een multidisciplinaire groep van 20 personen uit 7 landen (VK, VS, Italië, Zwitserland, Frankrijk, Nederland en Canada) woonde de workshop bij, waaronder 17 klinische en fundamenteel wetenschappelijke onderzoekers, een RYR1-patiënt, een ouder van een patiënt en vertegenwoordigers van de RYR1 Foundation (www.ryr1.org), de belangenvereniging voor patiënten met aan RYR1 gerelateerde aandoeningen.

Citaat van de vertegenwoordiger van de patiënt:

“Als ouder van een kind met een ernstige aangeboren neuromusculaire aandoening moet ik het ENMC oprecht bedanken voor het organiseren van de workshop over RYR1-gerelateerde myopathieën in Naarden. Dit forum bood ’s werelds meest vooraanstaande deskundigen het perfecte platform om hun nieuwste onderzoek te presenteren, ideeën uit te wisselen en theorieën te ontwikkelen op een gezamenlijke manier. Het is echt geruststellend om uit de eerste hand te zien hoe zoveel toegewijde mensen samenwerken met het uiteindelijke doel om effectieve behandelingen en genezing te vinden voor degenen die aan deze en andere soortgelijke aandoeningen lijden.”

Achtergronden:

RYR1-myopathieën zijn het gevolg van een verandering of mutatie in het RYR1-gen. Deze mutatie in het RYR1-gen wordt gewoonlijk geërfd van een of beide ouders, die al dan niet door de ziekte worden getroffen. Er zijn twee soorten overervingspatronen voor veranderingen in dit gen: autosomaal dominant en autosomaal recessief. “Recessief” betekent dat beide “kopieën” van het gen mutaties moeten hebben voor de patiënt om getroffen te worden; als slechts één kopie defect is, zal de persoon (ouder of niet getroffen broer of zus) drager zijn en klinisch niet getroffen worden (dat betekent dat ze geen tekenen of symptomen zullen hebben). “Dominant’ betekent dat zelfs als slechts één kopie van het gen defect is, de patiënt en elk familielid (ouder of broer) dat dezelfde defecte kopie draagt, door de ziekte zullen worden getroffen.

De term ‘congenitale myopathie’ verwijst naar een groep spieraandoeningen met spierzwakte die bij de geboorte of in de vroege kinderjaren begint. Mutaties of veranderingen in het RYR1-gen zijn de meest voorkomende genetische oorzaak van congenitale myopathieën. Het RYR1-gen codeert voor de ryanodine (RYR1)-receptor, een kanaal in spiercellen dat de calciumstroom regelt, een essentieel onderdeel van spiercontractie. Een verminderd aantal en/of abnormale RYR1-kanalen leiden tot een disfunctionele spiercontractie en spierzwakte. Er is een breed scala van symptomen voor RYR1-gerelateerde spierzwakte, maar die zijn meestal ofwel niet-progressief of zeer langzaam progressief.

Gemeenschappelijke symptomen zijn zwakte van de oogspieren (met name in recessieve vormen) en gegeneraliseerde spierzwakte, die typisch de spieren beïnvloedt die het dichtst bij de romp van het lichaam liggen. Sommige personen ervaren spierkrampen en -pijn, moeilijkheden bij het sporten, en intolerantie voor warmte. Er zijn meestal geen hartproblemen en de intelligentie is niet aangetast.

Op dit moment bestaat er geen genezing voor RYR1 myopathieën

Discussies en resultaten:

Leidende deskundigen gaven meerdere presentaties in de loop van dit weekend workshop over RYR1-gerelateerde myopathieën. De belangrijkste presentatiethema’s en discussiepunten zijn hieronder samengevat:

• Er werden presentaties gehouden over de correlaties die bestaan tussen kenmerken van spierziekten en RYR1-sequentievarianten. Er werd duidelijk gemaakt dat een beter begrip van deze correlaties essentieel is voor clinici om gezinnen en patiënten nauwkeurige informatie te kunnen geven over de diagnose en prognose van de ziekte en om doeltreffende behandelingen te kunnen ontwikkelen. Er werd een aantal voorbeelden gegeven om de overeenkomsten en patronen in de praktijk te illustreren:
  • Patiënten die vanaf jonge leeftijd door de ziekte worden getroffen (early onset myopathie)
  • Patiënten die op latere leeftijd spierziektesymptomen ontwikkelen (adult onset myopathie)
  • Patiënten binnen dezelfde familie die een RYR1 myopathie hebben van uiteenlopende ernst
  • Patiënten van bepaalde etnische achtergronden
  • Correlatieanalyse van spierweefselmonsters van patiënten en impliciete ziekte-ernst
  • Correlaties tussen RYR1-spierziekte en de gevoeligheid voor maligne hyperthermie (Malignant Hyperthermia, MHS), een erfelijke neiging tot het ontwikkelen van ernstige, mogelijk levensbedreigende reacties op bepaalde anesthetica en spierverslappers.

• Een aantal presentaties was ook gewijd aan de fundamentele wetenschap van RYR1-myopathieën. Recente ontwikkelingen in de mogelijkheid om de kristalachtige structuur van de ryanodinereceptor met extreem hoge resoluties te modelleren, hebben onderzoekers in staat gesteld de werking van de receptor in ongelooflijke helderheid te observeren. Op zijn beurt heeft dit ons inzicht aanzienlijk verbeterd in de wijze waarop de receptor daadwerkelijk wordt beïnvloed door verschillende varianten in het RYR1-gen. Dit begripsniveau is essentieel in de zoektocht naar nieuwe effectieve behandelingen, die de functie van de ryanodinereceptor kunnen verbeteren en de ziektesymptomen kunnen verlichten. De ontwikkeling van Rycals, farmacologische verbindingen met het potentieel om de defecte RYR1-functie te wijzigen, werd besproken als één van dergelijke nieuwe behandelingen die kunnen helpen om de calciumstroom van de ryanodinereceptor naar de spier goed te reguleren. Deze behandeling is getest op muizen met een RYR1 myopathie en er is aangetoond dat de ryanodine receptor functie verbetert en de spierkracht toeneemt. Verwacht wordt dat de klinische proeven met Rycals bij mensen ergens volgend jaar zullen beginnen.
• Er werd ook informatie verstrekt over geneesmiddelen die zich in klinische proeven bevinden of die reeds door de FDA zijn goedgekeurd, en die in de niet al te verre toekomst kunnen worden gebruikt als behandeling voor patiënten die lijden aan een RYR1-gerelateerde myopathie. Deze geneesmiddelen omvatten:

• • N-Acetlylcysteïne (NAC)
    • Van dit geneesmiddel is aangetoond dat het oxidatieve stress vermindert bij zebravissen die lijden aan een RYR1-myopathie. Er is aangetoond dat dit geneesmiddel het uithoudingsvermogen en de spierfunctie bij aangetaste zebravissen kan helpen verbeteren. Dit geneesmiddel wordt al vele jaren gebruikt voor de behandeling van uiteenlopende aandoeningen bij mensen, lijkt relatief weinig bijwerkingen te hebben en is niet duur. Een klinische studie van NAC bij mensen met RYR1-gerelateerde myopathieën is momenteel aan de gang en de eerste bevindingen lijken positief. De klinische studie zal in 2017 worden afgerond en de officiële resultaten zullen kort daarna worden gepubliceerd.
  • AICAR
    • Er is gesuggereerd dat AICAR zou kunnen helpen om de afgifte van celenergie te verhogen en de spierfunctie te verbeteren bij mensen die lijden aan spierzwakte als gevolg van RYR1-mutaties. Er zijn echter relatief weinig studies uitgevoerd waarin de bijwerkingen zijn geanalyseerd en het geneesmiddel zou in hoge concentraties moeten worden toegediend om effectief te zijn, wat een onoverkomelijke kostenpost kan zijn omdat het duur is.
  • Dantroleen
    • Er is informatie verstrekt waaruit blijkt dat Dantroleen een effectieve behandeling is voor maligne hyperthermie (MH), maar ook van nut kan zijn voor patiënten met een MH-gerelateerde RYR1-mutatie met bijkomende symptomen zoals inspanningsrhabdomyolysis (d.w.z.Dat wil zeggen ernstige spierafbraak bij inspanning).
  • CRISPR
    • CRISPR is een instrument voor gentherapie, waarvan wordt erkend dat het een enorm potentieel heeft. Erkend wordt echter dat er nog aanzienlijke hindernissen moeten worden overwonnen voordat deze behandeling klaar is voor klinische proeven op mensen. De efficiëntie van de mechanismen voor gen-editing, het elimineren van off-target-effecten, het verwijderen van CAS9 na editing en het drukken van de kosten voor het creëren van op maat gemaakte behandelingen worden als de belangrijkste uitdagingen gezien. Momenteel wordt dit gen editing-hulpmiddel getest in muizen met RYR1-aandoeningen en de voorlopige resultaten over de vraag of dit het fenotype van de muis heeft verbeterd, zouden later dit jaar beschikbaar moeten zijn. Hoewel het nog vele jaren zal duren voordat CRISPR beschikbaar zal zijn als een behandeling waarmee genetische varianten bij mensen kunnen worden gecorrigeerd, is het enorme potentieel ervan duidelijk.

Volgende stappen/sleutelprestaties

• Er werd uitgelegd dat een bijzondere uitdaging bij klinische proeven voor zeldzame neuromusculaire ziekten het ontbreken is van een centrale mondiale database of register waarin aangetaste patiënten en hun symptomen zijn opgenomen. Dit maakt het voor farmaceutische bedrijven moeilijk om inzicht te krijgen in de omvang van de ziekte en om in contact te komen met geschikte kandidaten voor klinische proeven. Een belangrijke doelstelling was dan ook het opzetten van een centraal register van patiënten die lijden aan een RYR1-gerelateerde myopathie en het nauwkeurig vastleggen van hun symptomen.
• De noodzaak om RYR1-patiënten toegang te bieden tot consensusrichtlijnen voor zorg en informatiebronnen over de ziekte werd genoemd als een belangrijke doelstelling.
• De deelnemers bespraken de mogelijkheden voor verdere samenwerking, met name met betrekking tot modellering van RYR1-varianten om hun precieze effecten op de structuur en functie van de ryanodinereceptor vast te stellen. Systematische vastlegging van symptomen van RYR1-gerelateerde myopathieën (bijvoorbeeld verhoogde bloedingen, darm- en blaasfunctiestoornissen) die niet strikt verband houden met skeletspierdisfunctie werd genoemd als een ander gebied waarop verdere samenwerking nodig is.

Deelnemers

Robert Dirksen (VS), Susan Hamilton (VS), Andrew Marks (VS), Katy Meilleur (VS), Sheila Riazi (Canada), Francesco Zorzato (Italië), Susan Treves (Zwitserland), Heinz Jungbluth (VK), Carsten Bönnemann (VS), James Dowling (Canada), John-Paul Cutajar (UK), Julian Faure (Frankrijk), Isabelle Marty (Frankrijk), Caroline Sewry (UK), Phil Hopkins (UK), Ana Ferreiro (Frankrijk), Francesco Muntoni (UK), Mike Goldberg (USA), Nicol Voermans (Nederland), Jennifer Ryan (USA).

Een volledig verslag is gepubliceerd in Neuromuscular Disorders (pdf)