Snelle verbetering van calciphylaxie na intraveneuze pamidronaat therapie bij een patiënt met chronisch nierfalen

Introductie

Calciphylaxie, ook calcific uraemic arteriolopathy genoemd, is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door mediale calcificatie van de kleine arteriën en ischemie van het subcutane weefsel, vaak leidend tot necrose van subcutaan vet en huid. De ziekte treft vooral vrouwen met chronische nierinsufficiëntie en/of zwaarlijvigheid. Volgens recente studies lijkt calciphylaxie vaker voor te komen dan eerder werd aangenomen, met een incidentie van 1% per jaar en een prevalentie van 4% bij dialysepatiënten.

De pathogenese van calciphylaxie wordt slecht begrepen en de behandeling ervan is grotendeels empirisch en enigszins controversieel. Recente studies hebben de cruciale rol benadrukt van een multidisciplinaire therapeutische aanpak gericht op de correctie van de onderliggende afwijkingen van de calcium en fosfor plasma concentraties (met behulp van niet-calcium-bevattende fosfaatbinders), lokale wondverzorging met debridement van necrotisch weefsel en agressieve behandeling van infectieuze complicaties . Het nut van parathyroïdectomie, corticoïde therapie en hyperbare zuurstoftherapie blijft controversieel. Ondanks intensieve gecombineerde behandelingen blijft de prognose van calciphylaxie slecht: de totale 1-jaarsoverleving is 45% en de 5-jaarsoverleving is 35%, met een relatief risico van overlijden van 8,5 vergeleken met andere dialysepatiënten .

Bisfosfonaten hebben een krachtig remmend effect op de activiteit van osteoclasten en de botresorptie en worden veel gebruikt bij de behandeling van osteoporose, tumorale hypercalcaemie en de ziekte van Paget. Sommige vroegere studies hebben aangetoond dat bisfosfonaten ook gunstige effecten hebben op de evolutie van experimentele calciphylaxie en tumorale calcinose met systemische ontstekingsreactie . Op grond van deze laatste waarnemingen besloten wij een vrouw met chronische nierinsufficiëntie en snel verergerende calciphylaxie te behandelen met pamidronaat. Deze behandeling bracht een spectaculaire en snelle verbetering van de klinische toestand van de patiënte en een snelle afname van het ontstekingssyndroom. Wij doen verslag van dit geval, dat bij ons weten het eerste is waarbij een bisfosfonaat is gebruikt om een patiënt met calciphylaxie te behandelen.

Geval

Een 59-jarige zwaarlijvige vrouw (body mass index: 40,1 kg/m2) met een lange voorgeschiedenis van diabetes type 2 en progressieve chronische nierinsufficiëntie werd in mei 2003 in ons ziekenhuis opgenomen wegens uraemische pericarditis en extreem hevige pijn in de benen. De pijn in de benen begon enkele maanden voor de ziekenhuisopname en nam geleidelijk toe tot een punt dat het lopen onmogelijk werd en niet meer reageerde op eenvoudige pijnstillende therapie. Bij opname bestond de medicatie van de patiënt verder uit l-thyroxine 0,1 mg/dag, furosemide 80 mg/dag, epoëtine-β 10 000 UI/week, insuline 12 UI/dag en benazepril 5 mg/dag. Bij klinisch onderzoek stelden wij een verminderde algemene conditie en gegeneraliseerd oedeem vast. De lichaamstemperatuur was 37,3°C en de bloeddruk was 180/100 mmHg. Er was een pericardiale wrijving bij auscultatie van het hart. Onderzoek van de benen toonde verschillende erythemateuze laesies van de huid en een verharding van beide kuiten en van het mediale aspect van de dijen, die bij palpatie buitengewoon pijnlijk was. Drie 2-3 cm diameter necrotische zweren met purpurische rand werden waargenomen op de kuiten. De perifere polsslag was palpabel en er was geen teken van perifere neuropathie. De laboratoriumuitslagen waren glucose 6,6 mmol/l, ureum 35,2 mmol/l, serumcreatinine 628 µmol/l, natrium 138 mmol/l, kalium 6,3 mmol/l, geïoniseerd calcium 0,94 mmol/l, fosfaat 2.85 mmol/l, intact bijschildklierhormoon 226 ng/l, albumine 28,7 g/l, C-reactief proteïne (CRP) 156 mg/l, hemoglobine 81 g/l, leukocyten 7,3 G/l, bloedplaatjes 282 G/l en creatinineklaring 4 ml/min. Echocardiografie toonde een kleine pericardiale effusie en Doppler echografie van de benen sloot een diepe veneuze trombose uit. De initiële therapie bestond uit een intensieve dagelijkse hemodialyse gedurende 10 dagen, gevolgd door driemaal per week een dialyse van 4 uur (met een calciumdialysaat van 2,5 mEq/l), een antibioticumkuur wegens verdenking van huidinfectie en opiaten voor pijnbestrijding. Aan het einde van de eerste week van de ziekenhuisopname werd een röntgenfoto van de dijen gemaakt, die uitgebreide vasculaire calcificatie van grote en kleine slagaders liet zien. Een huidbiopsie toonde necrotiserende panniculitis met mediale verkalking van kleine slagaders, typisch voor calciphylaxis. In de volgende 2 weken, ondanks normalisatie van het calcium-fosfaat product, lokale wondverzorging en antibiotica, bleef de klinische toestand verslechteren, met verergering van de pijn en verhoging van het CRP tot 368 mg/l. Op dat moment besloten we een intraveneuze behandeling met pamidronaat te starten (vijf doses van 30 mg Aredia® op dagen 23, 25, 29, 30 en 48 van de ziekenhuisopname) zonder enige andere gelijktijdige verandering in de therapie. De behandeling werd goed verdragen en reeds 48 uur na de eerste dosis pamidronaat begon de klinische toestand te verbeteren: de CRP-waarden daalden snel tot 20 mg/l (figuur 1) en de pijn in de benen verdween gelijktijdig, zodat we de therapie met opiaten konden stoppen. De drie ulcera genazen binnen 1 maand en de patiënte werd 5 weken na de eerste dosis pamidronaat ontslagen.

Zes weken na ontslag merkte de patiënt een terugkeer van pijn in de benen op (“dezelfde pijn als toen de calciphylaxie begon”, aldus de patiënt). Opnieuw, na een extra dosis van 30 mg pamidronaat, verdwenen de symptomen in een paar dagen. Daarna bleef de patiënt volledig pijnvrij, was er geen recidief van de huidlaesies en bleef het CRP stabiel op ∼20 mg/l. Een controle röntgenfoto van de kuiten gemaakt 6 maanden later toonde geen verandering in de mate van de vasculaire calcificaties.

Discussie

Calciphylaxis is een pijnlijke symmetrische necrotiserende panniculitis geassocieerd met mediale calcificatie van kleine en middelgrote arteriën. Naargelang de verspreiding van de letsels onderscheidt men twee vormen van de ziekte: in de distale vorm blijven de letsels beperkt tot de kuiten en de onderarmen, terwijl ze in de proximale vorm ook de dijen en de buikwand aantasten. Een proximale verspreiding van de laesies en de aanwezigheid van huidzweren zijn geassocieerd met een zeer slechte prognose. Bij de proximale vorm is de overlevingskans 23% (tegen 63% bij de distale vorm) en als zich huidzweren ontwikkelen is dat slechts 11% (tegen 79% bij de niet-ulcererende vorm), waarbij infectie de voornaamste oorzaak van de hoge mortaliteit is.

In het onderhavige geval van biopsie-bewezen proximale ulcererende calciphylaxie, was het meest opvallende punt de snelle en spectaculaire verbetering van de ziekte na pamidronaat therapie. Op dat moment vorderde calciphylaxis snel bij onze patiënt, met verslechtering van de klinische toestand, verergering van de pijn en snelle toename van CRP ondanks dialyse met dialysaat met laag calciumgehalte, agressieve wondverzorging en antibiotische therapie gedurende 3 weken. Op dat moment besloten wij met pamidronaattherapie te beginnen en wij waren zelf nogal verbaasd te zien dat reeds 48 uur na de toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel, het dramatische verloop van de ziekte plotseling veranderde. De klinische toestand van de patiënt begon te verbeteren en de pijn verbeterde snel, evenals het ontstekingssyndroom. Daarna genazen de zweren ook zeer snel, binnen slechts 4 weken. Deze snelle verandering in het verloop van de ziekte deed zich voor zonder enige andere gelijktijdige verandering in de therapie of in het dialysevoorschrift en wijst sterk op een krachtig effect van pamidronaat.

Voor zover wij weten, is dit het eerste verslag van het gebruik van een bisfosfonaat bij de behandeling van een patiënt met calciphylaxie. Waarom hebben wij pamidronaat overwogen? Twee argumenten lagen aan onze beslissing ten grondslag. Ten eerste hebben twee studies bij dieren aangetoond dat bisfosfonaten experimentele calciphylaxie effectief kunnen voorkomen. Natuurlijk zijn er verschillende verschillen tussen deze diermodellen van calciphylaxis en de menselijke ziekte, maar in beide studies waren de bisfosfonaten zeer effectief in het voorkomen van de necrotische laesies die geassocieerd worden met de ziekte. Ten tweede werd in een recent artikel melding gemaakt van de succesvolle behandeling van een geval van tumorale calcinose dat gepaard ging met pyrexie en systemische ontstekingsreacties en waarbij het voorschrijven van pamidronaat (drie doses van 30 mg) binnen enkele dagen leidde tot het verdwijnen van de koorts en binnen twee weken tot een normalisering van het CRP. In dit laatste geval besloten de auteurs pamidronaat te gebruiken met de hypothese dat het ontstekingssyndroom het gevolg zou kunnen zijn van de lokale activiteit van osteoclasten en een daarmee gepaard gaande afgifte van pro-inflammatoire cytokines. In werkelijkheid verdween het ontstekingssyndroom snel, maar de verkalkte laesies bleven onveranderd, wat de hypothese van een ontstekingsremmend effect van pamidronaat ondersteunt. In ons geval veroorzaakte pamidronaat ook een snelle oplossing van het ontstekingssyndroom en van de lokale symptomen, terwijl de vervolgfoto’s van de benen geen significante verandering in de vaatverkalkingen vertoonden. Dit suggereert dat de mobilisatie van calciumzouten uit de arteriële wand geen belangrijke factor was in de klinische verbetering. Verschillende studies hebben aangetoond dat bisfosfonaten, naast hun effect op het bot, een remmend effect hebben op de macrofaag activiteit en de lokale proinflammatoire cytokine productie. Wij hebben de indruk dat deze cellulaire effecten een belangrijke rol kunnen hebben gespeeld bij de snelle verbetering van onze patiënte (d.w.z. snelle verlichting van de pijn, snelle verbetering van het CRP en snelle genezing van de necrotische ulcera). Men kan zich afvragen of andere geneesmiddelen met ontstekingsremmende eigenschappen, zoals steroïden, nuttig zouden kunnen zijn. Fine en Zacharias meldden dat steroïden nuttig kunnen zijn bij sommige patiënten met niet-ulcererende calciphylaxie, maar op dit moment bevelen de meeste auteurs het gebruik ervan niet aan.

Concluderend, de pathogenese van calciphylaxie blijft slecht begrepen en de behandeling grotendeels empirisch. Op dit moment is de behandeling voornamelijk gebaseerd op een multidisciplinaire therapeutische aanpak gericht op de correctie van de afwijkingen van het calcium-fosfaatmetabolisme, intensieve wondverzorging en agressieve behandeling van infectie. Volgens het onderhavige geval kunnen bisfosfonaten een doeltreffend nieuw alternatief zijn voor de behandeling van calciphylaxie. Natuurlijk zijn verdere studies nodig om hun werkzaamheid bij de behandeling van patiënten met verschillende soorten calciphylaxis te bevestigen.

In abstracte vorm gepresenteerd op het 35e congres van de Swiss Society of Nephrology, Luzern, Zwitserland, 4-5 december 2003.

Conflict of interest statement. None declared.

Author notes

1Dialyse-eenheid en 2Departement van Interne Geneeskunde, Hôpital Cantonal, Fribourg, Zwitserland