EPIDEMIOLOGY
Syndromic surveillance: etiologic study of acute febrile illness in dengue suspicious cases with negative serology. Brazilië, Federaal District, 2008
Vigilância sindrômica: estudo etiológico de doenças febris agudas a partir dos casos suspeitos de dengue com sorologia não reagente. Distrito Federal, Brasil, 2008
Ailton Domicio da SilvaI; Maria do Socorro Nantua EvangelistaII
IMaster in de gezondheidswetenschappen, postdoctorale opleiding aan het college voor gezondheidswetenschappen van de Universiteit van Brasilia. Directie Epidemiologische Surveillance van het Departement Gezondheid van het Federale District. E-mail: [email protected]
IIPhD Nursing Public Health, Professor van de University of Brasilia Health Sciences College Post-Graduate course; Universiteit van Brasilia
Correspondentie aan
SUMMARY
Met het doel de etiologie te identificeren van acute koortsachtige ziekte bij patiënten die verdacht werden van dengue, maar met niet reagens serum, werd een beschrijvende studie uitgevoerd bij 144 personen met behulp van secundaire serummonsters verzameld tijdens de herstelperiode. De studie werd uitgevoerd tussen januari en mei 2008. Alle onderzoeken werden opnieuw getest op dengue, wat werd bevestigd in 11,8% (n = 17); de monsters die negatief bleven voor dengue (n = 127) werden getest op rodehond, met 3,9% (n = 5) positieve resultaten. Onder degenen die niet reageerden op rodehond (n = 122), werden tests gedaan voor leptospirose en hantavirus. Positieve tests voor leptospirose waren 13,9% (n = 17) en geen voor hantavirus. Niet reactieve resultaten (70,8%) werden beschouwd als Indefinite Febrile Illness (IFI). Lage scholing was statistisch geassocieerd met dengue, rubella en leptospirose (p = 0,009), dyspneu was statistisch geassocieerd met dengue en leptospirose (p = 0,012), en exanthem/petechia met dengue en rubella (p = 0,001). Onder degenen met leptospirose vertoonden activiteiten op lege of onbezette percelen een statistisch verband met de ziekte (p = 0,013). Syndromische surveillance bleek een belangrijk instrument te zijn in de etiologische identificatie van IFI in het Federale District van Brazilië.
Keywords: Epidemiologische surveillance; Syndromische surveillance; Dengue; Rubella; Leptospirosis.
RESUMO
Com o objetivo de identificar a etiologia de doenças febris agudas, em suspeitos de dengue com sorologia não reagente, realizou-se estudo descritivo com 144 pessoas utilizando amostras de soro coletados na convalescença, entre janeiro e março de 2008. Alle examens werden opnieuw getest op dengue, waarbij de testresultaten negatief waren en verwerkt werden in rubéola (n = 127). Van degenen die niet reageerden op rodehond, werden de monsters getest op leptospirose (n = 122), en als er geen diagnose werd gesteld, werden de monsters getest op hantavirus. Dengue werd bevestigd in 11,8% (n = 17), rubella in 3,9% (n = 5), en leptospirose in 13,9% (n = 17). Niet-reactieve resultaten werden in 70,8% van de gevallen beschouwd als ongedifferentieerde acute koortsachtige ziekte (DFI). Er was een statistisch verband in lage opleiding in dengue, rubella en leptospirosis gevallen (p = 0,009), evenals dyspneu voor dengue en leptospirosis (p = 0,012), en exantheem/petechiae voor dengue en rubella (p = 0,001). Bij de patiënten met leptospirose vertoonden de activiteiten op braakliggend terrein een statistisch significant verschil (p = 0,013). Syndromische surveillance bleek een belangrijk hulpmiddel te zijn bij het opsporen van acute koortsziekten in het Federale District.
INLEIDING
Het gebruik van syndromische surveillance bij acute koortsziekten is een belangrijk hulpmiddel geweest bij het opsporen van onbestemde koortsziekten31. Experimenten waarbij dit werkingsmodel in werking werd gesteld, werden getest op basis van de surveillance van knokkelkoorts met het oog op de diagnose van leptospirose6,22, tijdens de surveillance van acute exanthemateuze koorts voor de identificatie van gevallen van knokkelkoorts en rodehond12 en tijdens de uitbraak van acute ziekte, wanneer gevallen van knokkelkoorts, leptospirose, meningokokkenziekte en hantavirus werden vermoed23.
De aspecifieke klinische verschijnselen koorts, hoofdpijn en myalgie komen vaak voor bij hantavirose3,11,16,20, rodehond12, knokkelkoorts en leptospirose; de prodromen van deze ziekten lijken op elkaar en op andere virale ziekten. Informatie op basis van de epidemiologische voorgeschiedenis en specifieke laboratoriumresultaten16 zijn belangrijk voor een sluitende diagnose. Het gebruik van differentiële diagnose bij het toezicht op acute koortsachtige ziekten is dus belangrijk omdat het aanzienlijk bijdraagt tot de opheldering van de etiologie van deze onbestemde ziekten3,10, 20,.
In het Federaal District wordt bijna 70,0% van de verdachte gevallen van dengue koorts uitgesloten door serologie, wat erop wijst dat deze ziekte de eerste diagnosehypothese13 is voor gezondheidswerkers.
Deze studie maakte gebruik van syndromische surveillance om de etiologie van acute koortsachtige aandoeningen te identificeren bij serologisch niet-reactieve personen die vermoedelijke gevallen van dengue waren, met als doel de etiologische kennis van deze syndromen in het Federale District uit te breiden.
METHODEN
Dit is een beschrijvende gevalssteekproef ontwikkeld in een specifieke vraagpopulatie gezien in het Centrale Laboratorium voor Volksgezondheid van het Federale District (Lacen/DF) van januari tot mei 2008, wat overeenkomt met het regenseizoen. Voor de selectie van de steekproef werd gebruik gemaakt van de resultaten van serologische tests in de epidemiologische rapporten van Lacen/DF.
Van de 877 in aanmerking komende patiënten met acute koorts die tijdens de onderzochte periode werden gezien, werden elke week acht tot tien willekeurig bemonsterde deelnemers geselecteerd, in totaal 144 deelnemers. De volgorde van testen werd bepaald door epidemiologische kenmerken van deze ziekten in de bevolking van het Federale District. De steekproef werd berekend met de formule17 n = pq/E2, waarbij “p” staat voor de prevalentie van de ziekten in kwestie, die werd ontleend aan de gegevens over rodehond, leptospirose en hantavirusinfectie, bevestigd door het informatiesysteem voor aangifteplichtige ziekten (SINAN) van 2001 tot 2006, en “q” staat voor het percentage mensen dat zich niet met de onderzochte ziekten presenteerde. (E2) van ± 2,5% en een CI van 95% werden in aanmerking genomen. Vervolgens werd met toestemming van de patiënt een telefonisch interview opgezet, waarna serologisch materiaal werd verzameld. De patiënten die weigerden te worden geïnterviewd, werden van de studie uitgesloten.
De monsters werden verzameld maximaal 28 dagen na het begin van de symptomen. Alle serummonsters werden opnieuw getest op dengue. Monsters die niet reactief waren voor dengue werden gebruikt voor de opsporing van rodehond. Tests op leptospirose werden uitgevoerd op de monsters die negatief waren voor rodehond, en de monsters die negatief waren voor leptospirose werden verwerkt voor hantavirus. Het is belangrijk te benadrukken dat de waargenomen noemers verschillend waren, afhankelijk van de uitsluiting van positieve tests die werden uitgevoerd na de bevestiging van dengue en andere ziekten. Het protocol omvatte niet het testen op co-infecties.
De ELISA-methode werd gebruikt voor de opsporing van IgM met het commerciële PANBIO-reagens voor dengue en de MAC-ELISA-methode (Evandro Chagas Institute) werd gebruikt voor onduidelijke gevallen. Voor de opsporing van IgM tegen rodehond werd het commerciële reagens van Behring gebruikt, en voor leptospirose het commerciële reagens van Bio-Manguinhos. Voor hantavirustests werd gebruik gemaakt van het reagens met antigenen van het Andes-hantavirus, geproduceerd door het Malbrán-instituut (Buenos Aires, Argentinië).
Statistische analyse paste de exacte chi-kwadraat (χ2) toe wanneer meer dan 20% van de verwachte frequenties kleiner was dan vijf met p < 0,05 en vervolgens werden de frequenties en percentages geëvalueerd. De gegevens werden verwerkt met behulp van Statistical Analysis Software (SAS) versie 9.1.3. De studie werd voorgelegd aan en goedgekeurd door de Braziliaanse Federale Districtsraad voor de Ethiek in Onderzoek (Advies nr. 215/2007).
RESULTATEN
Bij 27,1% (39/144) van de patiënten met acuut koortsyndroom werd de etiologie vastgesteld. Bij 11,8% (17/144) van de onderzochten (CI95%:6,47-17,14%) werd de diagnose dengue gesteld (tabel 1). Rubella werd bevestigd bij 3,9% van de patiënten, d.w.z. 5/127 van de monsters die negatief waren voor dengue (CI95%:0,51-7,42%). De diagnose leptospirose werd gesteld bij 13,9% van de patiënten, d.w.z. 17/122 negatieve sera voor rodehond (CI95%:7,84-20,50%). Er werden geen gevallen van hantavirus vastgesteld. Van de geteste monsters was er één onduidelijk voor rodehond en twee hadden onduidelijke resultaten voor leptospirose. De overige 102 serologiemonsters (70,8%) testten negatief voor de onderzochte ziekten, en werden geclassificeerd als acute onbepaalde koortsachtige ziekte (IFI).
Wat betreft de resultaten van bevestigde gevallen per ziekte en geslacht (tabel 2), was er een hoger percentage vrouwen bij alle onderzochte ziekten, hoewel dit verschil niet statistisch significant was (p = 0,956). De leeftijdsgroep van 20 jaar en ouder was het meest vertegenwoordigd in alle koortsachtige ziekten, zonder statistische significantie (p = 0,185). Wat ras/kleur betreft, onder de bevestigde dengue gevallen, was 47,1% blank, 29,4% zwart, en 23,5% mulatto. Wat betreft de patiënten geïdentificeerd met rodehond volgens ras of kleur, was 40,0% blank, 40% mulatto, en 20,0% Aziatisch. Van de patiënten bij wie leptospirose was vastgesteld, was 64,7% mulatto. In de IFI groep beschouwde 51,0% van de respondenten zichzelf als mulatto. In de vergelijking van de gevallen met betrekking tot ras/kleur van de patiënten met dengue, rubella en leptospirose, werd een statistisch significant verschil (p = 0,035) gevonden.
Met betrekking tot het opleidingsniveau (tabel 2), waren 62,5% van degenen met één tot drie jaar opleiding getroffen door dengue en 25,0% door leptospirose. IFI was meer aanwezig in de groepen met 4-7, 8-11, en 12 jaar of meer opleiding, respectievelijk 75,8%, 74,3% en 77,8%. Bij vergelijking van de associatie tussen opleidingsjaren en het profiel van febriele ziekte, was er een statistisch verschil (p = 0,009).
Bij de evaluatie van de klinische manifestaties gepresenteerd door patiënten met dengue, meldde 100% van de gevallen myalgie, 94,1% hoofdpijn en uitputting, 82,3% retro-orbitale pijn, en 82,2%, gewrichtspijn en inappetentie. Bij de klinische gevallen van rodehond meldde 100,0% van de onderzochte personen hoofdpijn en uitputting, terwijl 80,0% in elk van de volgende categorieën werd genoteerd: myalgie, artralgie, inappetentie, exantheem/petechiën en dyspnoe. In de groep patiënten bij wie leptospirose was vastgesteld, had 94,1% hoofdpijn en myalgie, en 82,2% uitputting, retro-orbitale pijn en gewrichtspijn. Bij de IFI groep waren de meest frequente symptomen myalgie (98,0%), hoofdpijn (97,0%), uitputting (95,1%), en gewrichtspijn (82,3%). In de vergelijking van dyspneu bij dengue en leptospirose (p = 0,012) en de bevindingen van exanthem/petechia bij dengue en rubella (p = 0,000) zijn er statistische verschillen.
Wanneer men de besmetting met leptospira en de beroepsmatige blootstelling van de patiënten in deze steekproef beschouwt (tabel 3), blijkt dat 41,7% van de patiënten werkzaamheden verrichtte op braakliggende terreinen, met statistische significantie (p = 0,013). De overige patiënten bij wie leptospirose werd vastgesteld, hadden andere blootstellingen, zoals fokdieren (p = 0,289), contact met ratten (p = 0,534), vetvangers (p = 0,705), watertanks en septische tanks (p = 1,000) elk, vuilnis/puin (p = 0,417), water/modder (p = 0,258), en rivieren/beekjes (p = 0,4170), zonder statistische significantie.
Wat betreft de verdeling in de tijd van knokkelkoorts naar maand waarin de symptomen optreden, deed 41,7% van de infecties zich voor in januari, 29,4% in februari, 11,8% zowel in maart als in april, en 5,9% in mei. In januari werd 60,0% van de patiënten getroffen door rodehond en de overige gevallen (20,0%) werden geregistreerd tussen februari en april. Leptospirose betrof 23,5% van de patiënten tussen januari en februari, 35,3% in maart, 11,8% in april, en 5,9% in mei. In de IFI-groep waren de eerste symptomen aanwezig bij 14,7%, 19,6%, 25,5%, 22,5% en 17,6% in respectievelijk januari, februari, maart, april en mei (Fig. 1).
DISCUSSIE
Het percentage positieve gevallen van dengue, leptospirose en rodehond dat in deze studie werd gevonden, bedroeg 27,1% onder de gevallen van acute koortsachtige ziekte in het Federale District. Een soortgelijke studie die in 1998 in Venezuela werd uitgevoerd, stelde in 77,9% van de gevallen de etiologie vast van knokkelkoorts, rodehond, Epstein-Barr-virus en cytomegalovirus12. In Jaen, Peru, werd bij een tussen 2004 en 2005 uitgevoerde studie 65,4% van de ziekten vastgesteld, waaronder malaria, leptospirose, dengue, Rickettsia en Bartonelose31. Deze verschillen in de percentages van de diagnostische bevestiging tussen de studie van het Federale District en de andere zijn waarschijnlijk te wijten aan de waarnemingsperiode, aangezien deze studie alleen betrekking had op de eerste vijf maanden van het jaar, terwijl de andere studies gegevens verzamelden gedurende een langere waarnemingsperiode.
De bevestiging van dengue maakte 11,8% uit van alle onderzochte gevallen. Bij een onderzoek bij patiënten die verdacht werden van leptospirose13 in Barbados in 1995, 1996 en 1997, werd respectievelijk 44,0%, 33,0% en 42,0% vastgesteld. In Vietnam bedroeg in 2001 het percentage geïdentificeerde dengue-diagnoses 33,4% tijdens een onderzoek van acute, onbepaalde febriele ziekte19. Tot slot zij opgemerkt dat de hierboven vermelde bevindingen percentages te zien gaven die hoger waren dan de waarden die in het Federale District werden waargenomen; zij hebben hun studies echter aangevat om andere ziekten dan dengue te onderzoeken en zij hebben deze voor langere observatieperiodes verlengd.
De bevestigde diagnose van rodehond in deze steekproef was 3,9%, lager dan het percentage dat werd gevonden in Zulia, Venezuela (1998) en in Niteroi, Rio de Janeiro, Brazilië (1994-1998), van exanthematische ziekten, met waargenomen frequenties van 38,2% en 21,0% voor rodehond, respectievelijk12,15. Een ander onderzoek van vermoedelijke gevallen van dengue in Yucatan, Mexico (1988 tot 2001), zoals beschreven door BUSTOS et al.7 toonde een detectie van 10,0% van de proefpersonen met rodehond. In Venezuela vond Valero & Maldonado32 ook 1,2% rubella uit de vermoedelijke diagnose van dengue in de periode van 1998 tot 2001. Er zij op gewezen dat er in 2007 een duidelijke toename was van het rubellavirus in sommige Braziliaanse gemeenten5 , waarvan de gevolgen in het Federale District werden gevoeld door de verhoogde vaccinatie van hoogrisicogroepen. Mogelijk verklaart dit feit het lage percentage positieve resultaten, dat het einde van de rodehonduitbraak in het Federaal District weerspiegelt.
Diagnostische bevestiging van leptospirose van vermoedelijke dengue gevallen met niet-reactieve serologie toonde een positief percentage van 13,9%. Studies die gebruik maakten van syndromale surveillance op basis van meldingen van vermoedelijke gevallen van dengue, zoals de studie van Libraty et al.14 in de stad Kamphaeng Phet, Thailand van 1994 tot 1999, vonden een incidentie van 19,0%. In Puerto Rico (1996) werd 27,0% van de leptospirosegevallen22 opgespoord na afwijzing van verdachte gevallen van dengue. Mato Grosso do Sul, Brazilië, (2000-2001) toonde een percentage van 15,9%26 van vermoedelijke gevallen van dengue en virale hepatitis. In vergelijking met andere aangehaalde studies zijn de overeenkomsten duidelijk, behalve met betrekking tot het in Puerto Rico uitgevoerde onderzoek. In het Federale District werd de hoge incidentie van leptospirose duidelijk ten gevolge van de uitbraak van anische hepatitis bij patiënten die een beroep deden op het stelsel van de gezondheidszorg. Er zij op gewezen dat de studie het ook mogelijk heeft gemaakt de diagnose te verduidelijken, vooral wanneer de afgedankte gevallen van dengue aan syndromale surveillance werden onderworpen, hetgeen de eerder vermelde studies bevestigt,13,14,18,22,26.
Anderzijds vertoonden de arbeid verricht op braakliggende terreinen een statistische significantie. In de literatuur is gewezen op epidemiologische gegevens over de overdracht van leptospira op mensen die worden blootgesteld aan water dat besmet is met rattenurine, vooral tijdens het regenseizoen2,28, tijdens beroepsmatige en recreatieve activiteiten in regenwater en afvloeiing24,27, om nog maar te zwijgen van een nauw verband met de sociaal-economische omstandigheden van de bevolking1,26,. Op grond van de literatuur lijkt het geoorloofd te denken dat de overdracht van leptospirose in het onderzoeksgebied verband hield met blootstelling thuis en op het werk, aangezien de hydrografische formatie niet bevorderlijk is voor overstroming van het bekken en basissanering bijna de gehele stedelijke bevolking van het Federaal District bereikt.
De relatie tussen zelfgerapporteerd ras/kleur en ziekte/ziekte toonde een statistisch significant verschil voor dengue en blanken en zwarten, rubella en blanken, en leptospirose en mulatten. Uit een studie van Torres30 blijkt dat het risico om dengue hemorragische koorts te krijgen groter is bij blanken dan bij zwarten. Volgens gegevens van 2007 tot 2008 in Brazilië was bijna 60,0% van de patiënten die positief gediagnosticeerd werden voor rodehond en leptospirose blank4, een resultaat dat samenvalt met onze bevindingen voor rodehond, maar verschilt voor leptospirose.
Een statistisch significante associatie werd waargenomen bij de ondervraagden met 1-3 jaar opleiding en dengue en leptospirose, alsook bij de ondervraagden met meer jaren opleiding en rodehond en IFI. Vasconcelos et al.33 vonden geen correlatie tussen dengue en scholing in Ceara, Brazilië in 1994. In Salvador, Bahia, Brazilië, werd in 1998 vastgesteld dat hoe hoger het opleidingsniveau, hoe lager de incidentie van dengue29; er werd ook een verband tussen een lagere opleiding en leptospirose vastgesteld9. Samenvattend kan worden gesteld dat het onderzoek enige onzekerheid laat bestaan over het verband tussen opleiding en dengue.
De manifestaties van de belangrijkste tekenen en symptomen in de definitie van vermoedelijke dengue “gevallen” waren aanwezig in meer dan 80,0% van de ziekten gediagnosticeerd in deze studie, met uitzondering van retro-orbitale pijn met het voorkomen van rubella. Dyspneu was statistisch geassocieerd met dengue en leptospirose, terwijl exanthem/petechia geassocieerd was met dengue en rubella. Sommige studies in het onderzoek van dengue, leptospirose, en exanthemieën getuigden van klinische manifestaties van koorts, myalgie, hoofdpijn, en uitputting vergelijkbaar met de steekproef in de huidige studie, terwijl in andere studies, de percentages lager waren dan 80,0%8,10. Dit bewijs versterkt de moeilijkheid van zuiver klinische differentiatie bij de diagnostische opheldering10,11,14 van acute koortsachtige ziekte en de relevantie van syndromale surveillance om deze etiologieën te identificeren.
Bij het analyseren van de vraag naar de seizoensgebondenheid van acute koortsziekten, werd het hoogste voorkomen van dengue koorts waargenomen in het eerste kwartaal van het jaar, met 79,5% van de gevallen, een epidemiologisch patroon dat vergelijkbaar is met dat gevonden door Smith et al.25 in Brazilië. De seizoensgebonden waarneming van gevallen van leptospirose in het Federaal District lijkt op de historische dataset (1967 tot 1977) verzameld in San Paulo21, wat samenvalt met bevindingen uit de literatuur die een grotere overdracht van dengue en leptospirose tijdens het regenseizoen vaststelden1.
CONCLUSIE
Deze studie wees op een toename van de diagnose van dengue, rodehond en leptospirose in onbevestigde gevallen van dengue, wat het belang onderstreept van de syndromale aanpak van acute koortsachtige ziekten als gevolg van de uitbreiding van de surveillance. Bovendien verminderde deze strategie de onderrapportage van acute koortsachtige ziekten in het Federaal District, waardoor een beter inzicht in de epidemiologie van dergelijke ziekten mogelijk werd, naast het bevorderen van meer doeltreffende controlemaatregelen.
FINDERE THOUGHTS
Om de surveillance van acute koortsyndromen te versterken door de surveillance van dengue, wijzen de studieresultaten op de volgende behoeften:
1. Bij patiënten die verdacht worden van dengue en die voldoen aan de gevalsdefinitie, moet bij epidemiologisch onderzoek de mogelijkheid van risicoblootstelling aan leptospirose en/of recent contact met exanthematische gevallen worden overwogen, waardoor de reikwijdte van het onderzoekskader wordt verbreed.
2. Bij het onderzoek van exanthematische gevallen de mogelijkheid van dengue in aanmerking nemen.
3. Wanneer men geconfronteerd wordt met een negatief serologisch resultaat voor dengue, alle klinische verschijnselen in overweging nemen en de mogelijkheid van een nieuwe serologie evalueren, aangezien de initiële serologie misschien geen titers van opspoorbare antilichamen heeft opgeleverd.
4. Een protocol ontwikkelen voor acute koortsachtige syndromen, met de nadruk op verzorging en epidemiologisch en laboratorium toezicht.
5. Train human resources in terms of health services, epidemiological, and laboratory surveillance focusing on acute febrile syndromes.
1. Barcellos C, Lammerhirt C B, Almeida MAB, Santos E. Distribuição espacial da leptospirose no rio Grande do Sul, Brazil: recuperando a ecologia dos estudos ecológicos. Cad. Saúde Pública. 2003;19:1283-99.
2. Barcellos C, Sabroza PC. The place behind the case: leptospirosis risks and associate environmental conditions in a flood-related outbreak in Rio de Janeiro. Cad. Saúde Pública. 2001;17 (Suppl):59-67.
3. Baum S. Infecciones por micoplasma. In: Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett, JC, editors. Cecil verhandeling van interne geneeskunde. 19ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1993. v. 2, p. 1880-3. Apud: Hinojosa PM, Villagra CE, Mora, RJ, Maier L. Identificación de otros agentes infecciosos en casos sospechosos de síndrome cardiopulmonar por hantavírus. Rev Méd Chile. 2006; 134:332-8.
4. Brazilië. Ministerie van Volksgezondheid. Sistema de Informação de Agravos de Notificação. Beschikbaar bij: http://dtr2004.saude.gov.br/sinanweb/novo/
5. Brazilië. Ministerie van Volksgezondheid. Rubella uitbraak in Brazilië. Update. Beschikbaar via: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/alerta_rubeola_21_12_2007.pdf.
6. Bruce MG, Sanders EJ, Leake JAD, Zaidel O, Bragg SL, Aye T, et al. Leptospirose bij patiënten die zich presenteren met dengue-achtige ziekte in Puerto Rico. Acta Trop. 2005;96:36-46.
7. Bustos J, Hamdan A, Loroño MA, Monteiro MT, Gómez B. Serologisch bewezen acute rubella-infectie bij patiënt met klinische diagnose van dengue. Epidemiol Infect. 1990;104:297-302.
8. Casali CG, Pereira MR, Santos LM, Passos MN, Fortes BP, Ortiz Valencia LI, et al. The epidemic of dengue/dengue hemorrhagic fever in the Municipality of Rio de Janeiro, 2001/2002. Rev Soc Bras Med Trop. 2004;37:296-9.
9. Dias JP, Teixeira MG, Costa MC, Mendes CM, Guimarães P, Reis MG, et al. Factoren geassocieerd met Leptospira sp infectie in een groot stedelijk centrum in het noordoosten van Brazilië. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40:499-504.
10. Díaz FA, Matínez RA, Villar LA. Klinische criteria voor de diagnose van dengue in de eerste dagen van de ziekte. Biomédica. 2006;26:22-30.
11. Flannery B, Pereira MM, Velloso LF, Carvalho CC, De Codes LG, Orrico GS, et al. Verwijzingspatroon van leptospirosegevallen tijdens een grote stedelijke epidemie van dengue. Am J Trop Med Hyg. 2001;65:657-63.
12. León LC, Estévez J, Castillo FM, Callejas D, Echevarría JM. Diagnóstico etiológico de pacientes con exantemas o cuadros febriles atendidos en 1998. Estado Zulia, Venezuela. Rev Méd Chile. 2004;132:1078-84.
13. Levett PN, Branch SL, Edwards CN. Detectie van dengue infectie bij patiënten onderzocht voor leptospirose in Barbados. Am J Trop Med Hyg. 2000;62:112-4.
14. Libraty DH, Myint KS, Murray CK, Gibbons RV, Mammen MP, Endy TP, et al. A comparative study of leptospirosis and dengue in Thai children. Plos Negl Trop Dis. 2007;1:e111.
15. Oliveira SA, Camacho LAB, Bettini LR, Fernandes DG, Gouvea NA, Barros RA, et al. Manifestações articulares nas viroses exantemáticas. Rev Soc Bras Med Trop. 1999;32:125-30.
16. Pan-Amerikaanse Gezondheidsorganisatie. Hantavirus in Amerika, een gids voor diagnose, behandeling, preventie en controle. Washington: PAHO; 1999. (Caderno Técnico No. 47).
17. Pereira MG. Epidemiologia: teoria e prática. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2005.
18. Peru. Ministerie van Volksgezondheid. Perfil etiológico del síndrome febril icterohemorrágico agudo y síndrome febril ictérico agudo en Los Valles del Apurímac, Quillabamba, Chanchamayo y alto Huallaga, Peru, 1999-2000. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2003;30:132-7.
19. Phuong HL, de Vries PJ, Nga TTT, Giao PT, Hung le Q, Binh TQ, et al. Dengue as a cause of acute undifferentiated fever in Vietnam. BMC Infect Dis. 2006;6:123.
20. Raboni SM, Levis S, Rosa EST, Bisordi I, Delfraro A, Lemos E, et al. Hantavirus infection in Brazil: development and evaluation of an enzyme immunoassay and immunoblotting based on N recombinant protein. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:89-97.
21. Romero EC, Bernardo CCM, Yasuda PH. Humane leptospirose: een negenentwintig jaar durend serologisch onderzoek in São Paulo, Brazilië. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2003;45:245-8.
22. Sanders EJ, Rigau-Pérez JG, Smits HL, Deseda CC, Vorndam VA, Aye T, et al. Increase of leptospirosis in dengue-negative patients after a hurricane in Puerto Rico in 1966. Am J Trop Med Hyg. 1999;61:399-404.
23. Santos ED, Hironi ST, Sabioni CH, Ascenzi ED, Buzzar MR, Alves MJCP, et al. Uitbraak van rickettsiosis van de gevlekte-koortsgroep onder vissers, Paulínia, São Paulo. Apud: Brigina K. De gevallen die niet als dengue werden bevestigd tijdens de dengue-epidemie in de gemeente Campinas/SP. Campinas: Universiteit van Campinas; 2002.
24. Sehgal SC. Epidemiologische patronen van leptospirose. Ind J Med Microbiol. 2006;24:310-1.
25. Siqueira Jr JB, Martelli CMT, Coelho GE, Simplício ACR, Hatch DL. Knokkelkoorts en dengue hemorragische koorts in Brazilië, 1981-2002. Emerg Infect Dis. 2005;11:48-53.
26. Souza AI, Nogueira JMR, Pereira MM. Anti-leptospira antilichamen bij patiënten uit Mato Grosso do Sul met klinische verdenking van dengue of virale hepatitis. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40:431-5.
27. Swapna RN, Tuteja U, Nair L, Sudarsana J. Seroprevalentie van leptospirose in hoogrisicogroepen in Calicut, Noord-Kerala, India. Ind J Med Microbiol. 2006;24:349-52.
28. Tassinari WS, Pellegrini DCP, Sabroza PC, Carvalho MS. Ruimtelijke verspreiding van leptospirose in de gemeente Rio de Janeiro, Brazilië, in de jaren 1996-1999. Cad Saúde Pública. 2004;20:1721-9.
29. Teixeira, MG, Barreto ML, Costa MCN, Ferreira LDA, Vasconcelos P. Dengue virus circulatie dynamiek in een grootstedelijk gebied van Brazilië. Epidemiol Serv Saúde. 2003;12:87-97.
30. Torrez, MS. Dengue. Rio de Janeiro: Editora Fiocruz; 2005.
31. Troyes LR, Fuentes LT, Troyes MR, Canelo LD, Garcia MM, Anaya ER, et al. Etiologia del síndrome febril agudo en La Provincia de Jaén, Peru 2004-2005. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2006;23:165-74.
32. Valero N, Maldonado M. Importancia del diagnóstico confirmatorio enferidades exantemáticas de etiologia viral en el Estado de Zulia, Venezuela: una revisón del problema. Invest Clin. 2006;47:301-10.
33. Vasconcelos PFC, Lima JWO, Rosa APAT, Timbó MJ, Rosa EST, Lima HR, et al. Epidemia de dengue em Fortaleza, Ceará: inquérito soro-epidemiológico aleatório 1998. Rev. Saúde Pública. 1998;32:447-54.