Tea tree oil (5%) body wash versus standard care (Johnson’s Baby Softwash) to prevent colonization with methicillin-resistant Staphylococcus aureus in critically ill adults: a randomized controlled trial

Abstract

Om te bepalen of het dagelijks gebruik van 5% tea tree oil (TTO) body wash (Novabac 5% Skin Wash) in vergelijking met standaardzorg een lagere incidentie van meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA)-kolonisatie had.

De studieomgeving waren twee intensive care units (ICU’s; gemengd medisch, chirurgisch en trauma) in Noord-Ierland tussen oktober 2007 en juli 2009. De studiepopulatie bestond uit 391 patiënten die werden gerandomiseerd naar JBS of TTO body wash.

Dit was een fase 2/3, prospectieve, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Proefregistratie: ISRCTN65190967. Het primaire resultaat was nieuwe MRSA-kolonisatie tijdens het verblijf op de IC. Secundaire uitkomsten waren de incidentie van MRSA bacteriemie en de maximale toename in sequentiële orgaanfalen beoordelingsscore.

Er werden in totaal 445 patiënten gerandomiseerd voor de studie. Na randomisatie werden 54 patiënten teruggetrokken; 30 vanwege een positieve MRSA-screening bij aanvang van de studie, 11 vanwege gebrek aan toestemming, 11 werden ongepast gerandomiseerd en 2 hadden bijwerkingen. Negenendertig (10%) patiënten ontwikkelden een nieuwe MRSA-kolonisatie (JBS n = 22, 11,2%; TTO lichaamsreiniging n = 17, 8,7%). Het verschil in percentage gekoloniseerde (2,5%, 95% CI – 8,95 tot 3,94; P = 0,50) was niet significant. De gemiddelde maximale toename in sequentiële orgaanfalen beoordelingsscore was niet significant (JBS 1,44, SD 1,92; TTO lichaamsreiniging 1,28, SD 1,79; P = 0,85) en geen enkele studiepatiënt ontwikkelde MRSA-bacteriemie.

Vergeleken met JBS, kan TTO lichaamsreiniging niet worden aanbevolen als een effectief middel om MRSA-kolonisatie te verminderen.

Inleiding

Kolonisatie met meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) is onafhankelijk geassocieerd met mortaliteit bij ernstig zieke volwassenen.1 Op de intensive care unit (ICU) ontwikkelt tot 60% van de patiënten met een MRSA-kolonisatie vervolgens een MRSA-infectie.2 Bovendien wordt kolonisatiedruk, als gevolg van een hoge prevalentie van MRSA-kolonisatie, geassocieerd met de verwerving van MRSA op de ICU.3 Hieruit volgt dat maatregelen om de MRSA-kolonisatie te verminderen tot betere klinische resultaten moeten leiden.

Tea tree oil (TTO) is een natuurlijk voorkomende chemische stof met een breed spectrum van microbicidale activiteit.4,5 Bij een concentratie van 5%, wat overeenkomt met de gebruikelijke concentratie van in de handel verkrijgbare preparaten, is aangetoond dat TTO MRSA krachtig kan doden.6 Een klein aantal klinische onderzoeken met preparaten die TTO bevatten, heeft aangetoond dat lokale formuleringen MRSA kunnen uitroeien bij patiënten met een bestaande MRSA-kolonisatie op de huid.4,7,8 In het grootste onderzoek werden 224 patiënten opgenomen die een standaardbehandeling kregen (nasale mupirocine en chloorhexidine lichaamsreiniging) of TTO (10% TTO nasale crème en 5% TTO lichaamsreiniging).7 Over het geheel genomen was TTO even effectief als nasale mupirocine en chloorhexidine lichaamsreiniging bij het bereiken van succesvolle dekolonisatie: mupirocine was effectiever bij het vrijmaken van nasaal vervoer dan TTO crème, maar TTO lichaamsreiniging was effectiever dan chloorhexidine bij het vrijmaken van huidplaatsen. Deze studie leverde ook veiligheidsgegevens waaruit bleek dat TTO-preparaten goed werden verdragen.

Ondanks het laboratorium- en klinische bewijs dat de werkzaamheid van TTO bij het uitroeien van MRSA ondersteunt, zijn er geen gepubliceerde gegevens die de rol van TTO bij het voorkomen van MRSA-kolonisatie evalueren. Dit is een logische strategie om te onderzoeken omdat TTO een bewezen doeltreffendheid heeft, een lage toxiciteit en, omdat het geen deel uitmaakt van de standaardtherapie, stelt profylactisch gebruik een huidige MRSA-behandeling niet bloot aan de dreiging van resistentie. Het doel van onze studie was de doeltreffendheid te onderzoeken van 5% TTO lichaamsreiniging in het voorkomen van MRSA kolonisatie bij kritisch zieke volwassenen. De onderzoekshypothese was dat MRSA kolonisatie zou verminderen door dagelijks gebruik van 5% TTO lichaamsreiniging (Novabac 5% Skin Wash) in vergelijking met Johnson’s Baby Softwash (JBS).

Patiënten en methoden

We voerden een fase 2/3, prospectieve, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit op twee ICU’s in Noord-Ierland tussen oktober 2007 en juli 2009. Registratie van het onderzoek: ISRCTN65190967. De IC’s waren gesloten (beheerd door intensive care consulenten), namen een gemengde populatie van medische, chirurgische en traumapatiënten op en hanteerden een 1 : 1 verpleegkundige-patiënt ratio voor mechanisch beademde patiënten. Alle patiënten kwamen in aanmerking voor inclusie, behalve diegenen die: jonger dan 18 jaar waren; zwanger waren; bij opname gekoloniseerd waren met MRSA; waarschijnlijk niet ten minste 48 uur op de IC zouden blijven; bekend waren met gevoeligheid voor TTO; toestemming weigerden; heropnames waren; of waren ingeschreven in een andere trial van een Investigatief Geneesmiddel (of in de voorgaande 30 dagen).

Interventies

Patiënten werden gerandomiseerd naar een standaardzorg, lichaamswaspreparaat (JBS) of een eigen met 5% TTO verrijkt lichaamswaspreparaat (Novabac 5% Skin Wash). De Novabac 5% Skin Wash is een heldere lotion die het actieve bestanddeel Melaleuca alternifolia olie (50 mg/g) bevat. Voor de hygiëne van de patiënt werd een gestandaardiseerd badprotocol gevolgd. De hoeveelheid body wash was afhankelijk van de hygiëne-eisen van de patiënt, maar elke patiënt kreeg dagelijks ten minste één volledig bad met de toegewezen wash, en het aantal gebruikte flessen body wash werd geregistreerd. Als de toestemming niet werd ingetrokken, bleven de patiënten in het onderzoek totdat de eindpunten van het onderzoek waren bereikt: detectie van ICU-verworven MRSA, ICU-ontslag of overlijden. De toegewezen lichaamsreiniging werd voortgezet tot een van de volgende criteria voor stopzetting van de interventie werd bereikt: bijwerking als gevolg van een van beide preparaten; ontslag van de ICU; of MRSA-kolonisatie.

Werving, randomisatie en toestemming

Het Northern Ireland Clinical Research Support Centre leverde ondersteuning voor de klinische studie-eenheid voor de proef. Patiënten werden gerandomiseerd naar TTO lichaamsreiniging of JBS in een 1 : 1 verhouding met gebruikmaking van een web-based randomisatiedienst die de toewijzing verbergt. De onderzoeksverpleegkundige gaf de gelabelde, toegewezen lichaamsreiniging aan de verpleegster aan het bed, die de instructie kreeg om alleen deze reiniging voor de patiënt te gebruiken. Blindering van de behandeling was niet mogelijk vanwege de kenmerkende geur van de TTO lichaamsreiniging.

Bij opname op de IC liepen de patiënten het risico van onmiddellijke blootstelling aan MRSA en toch waren zij door de kritieke aard van hun ziekte niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven of te onthouden. Daarom, aangezien de interventie een laag risico inhield en een vertraging in het rekruteren van patiënten zou betekenen dat een aanzienlijk deel van de patiënten zou worden uitgesloten, hebben we patiënten gerandomiseerd bij opname en hebben we zo snel mogelijk retrospectieve geïnformeerde toestemming verkregen van hun wettelijke vertegenwoordiger. Bovendien werd de toestemming van de patiënten verkregen zodra zij weer bekwaam waren. Deze aanpak is eerder toegepast in onderzoeken in de kritieke zorgsetting.9-11 Patiënten werden uit het onderzoek verwijderd als: de MRSA-screen bij opname vervolgens positief bleek te zijn; de patiënt een ongewenst voorval doormaakte; of de wettelijke vertegenwoordiger, of de patiënt, retrospectieve toestemming weigerde of om terugtrekking uit het onderzoek verzocht. Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door het Office for Research Ethics Committee Northern Ireland (07/NIR03/71) en de Medicines for Health Regulatory Authority (2007-002853-21).12 Het onderzoek werd op veiligheid gecontroleerd door een onafhankelijk Data Monitoring Committee.

Study outcomes

Alle patiënten die aan het onderzoek deelnamen, werden gevolgd tot hun overlijden of ontslag uit het ziekenhuis. De gegevens werden verzameld met behulp van een elektronisch case report form. Bij opname (voor de eerste wasbeurt) en bij ontslag (of overlijden) werden MRSA-screeningstests afgenomen van de neus en de lies om het primaire resultaat te meten. Aanvullende informatie over de verwerving van MRSA (b.v. routinesurveillance van alle microbiologische monsters) werd ook geregistreerd. Tot de basisbeoordelingen behoorden: demografische informatie (leeftijd, geslacht, bron van opname, opnamediagnose en comorbiditeiten); acute fysiologische en chronische gezondheidsevaluatie (APACHE) II-score bij opname; sequentiële orgaanfalenbeoordeling (SOFA-score); en MRSA-screeningsresultaten. Dagelijkse beoordelingen omvatten: SOFA- en TISS-scores (therapeutic intervention scoring system); plaatsing van de patiënt in een eenpersoonskamer; aanwezigheid van een met MRSA gekoloniseerde patiënt in de omgeving; aantal invasieve apparaten; aantal wisselingen van invasieve apparaten (inbrengen of verwijderen); kolonisatie- en infectiegegevens; ongewenste voorvallen; details van het wassen; en aantal gebruikte flessen lichaamsreiniging. Evaluaties bij ontslag omvatten: resultaten van MRSA-screening bij ontslag; duur van de beademing; verblijfsduur op de IC; en IC-sterfte. Bovendien werden de verblijfsduur in het ziekenhuis en de ziekenhuissterfte geregistreerd.

Het primaire resultaat was nieuwe MRSA-kolonisatie tijdens de opname-episode op de IC, gedefinieerd als detectie van MRSA door conventionele kweekmethoden in screeningswabs van neus en lies, of in klinische specimens die door het laboratorium werden verwerkt in de loop van de gebruikelijke klinische zorg. Secundaire uitkomsten waren de incidentie van MRSA bacteriemie en de maximale toename in SOFA score ten opzichte van de baseline beoordeling.

Gegevensanalyse

De incidentie van MRSA kolonisatie was 13% (gegevens verkregen uit een haalbaarheidsstudie) en we berekenden een steekproefgrootte om een reductie van 40% in kolonisatie tussen de twee groepen te detecteren. Met een α-niveau van 0,05 (twee-tailed) en een power van 80% hadden wij 1080 patiënten nodig (540 in elke groep) over een periode van 2 jaar. Statistische analyses werden uitgevoerd volgens een vooraf gespecificeerd plan voor statistische analyse. Analyses werden tweezijdig uitgevoerd met een significantieniveau van 0,05. Beschrijvende statistieken (gemiddelde, mediaan, standaardafwijking en percentages) werden gebruikt om de uitgangsgegevens te beschrijven, en we maakten vergelijkingen tussen groepen met behulp van de χ2-test voor dichotome variabelen en de Student t-test voor continue variabelen. Om een verschil in MRSA kolonisatie tussen de TTO en JBS groepen vast te stellen werd het procentuele verschil berekend met Fisher’s exact test en 95% CIs. De gemiddelden van continue variabelen werden vergeleken in twee-weg tabellen; factoren waren behandeling en MRSA kolonisatie. Log transformatie van variabelen naar normaliteit werd toegepast waar nodig.

Logistische regressie werd gebruikt om voorspellers van MRSA kolonisatie te onderzoeken. Er werd een achterwaartse stapsgewijze regressieanalyse gebruikt die de sterkste onafhankelijke voorspellers van MRSA omvatte. De bijdrage van elke voorspeller werd berekend door te kijken naar de significantie, en de variabelen die geen statistisch significante bijdrage leverden werden uit het model verwijderd. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met STATA intercooled versie 10.

Resultaten

De geplande steekproefgrootte was 1080 patiënten. Tijdens de proefperiode daalde het kolonisatiepercentage van 13% tot 7%. Een herziene berekening van het vermogen om met deze verandering rekening te houden, gaf aan dat we een veel grotere steekproef (2024 patiënten) nodig zouden hebben om een vermindering van 40% van het aantal MRSA-kolonisaties op te sporen. Op basis van de gemiddelde rekruteringspercentages van de proef (19 patiënten/maand) zou de beoogde rekrutering niet voor augustus 2016 zijn bereikt. Op besluit van het Comité Gegevensbewaking werd de rekrutering na 21 maanden stopgezet, omdat de lager dan verwachte rekrutering erop wees dat de proef niet binnen een haalbare termijn kon worden voltooid.

De onderzoeksopzet en het aantal patiënten dat werd gerekruteerd, zijn weergegeven in figuur 1. Patiëntgegevens werden verzameld op site één van oktober 2007 tot juli 2009 en op site twee van maart 2009 tot juli 2009. In totaal werden 1196 patiënten gescreend op geschiktheid en 445 kwamen in aanmerking voor inclusie en werden gerandomiseerd voor de studie. Na randomisatie werden 30 patiënten teruggetrokken vanwege een positieve MRSA-screening bij opname, 9 wettelijke vertegenwoordigers weigerden toestemming en 11 patiënten werden ten onrechte gerandomiseerd voor het onderzoek. In de loop van de studie werden twee patiënten in de TTO-groep teruggetrokken vanwege bijwerkingen (huiduitslag; later werd vastgesteld dat dit geen verband hield met de body wash) en twee patiënten weigerden toestemming te geven. Hoewel wij van plan waren een intention-to-treat analyse uit te voeren, gingen de twee patiënten die wegens bijwerkingen werden teruggetrokken, verloren voordat wij de analyse konden uitvoeren. In totaal werden 391 patiënten geanalyseerd, 196 (50,13%) in de JBS groep en 195 (49,87%) in de TTO groep. Beide groepen hadden vergelijkbare uitgangskenmerken, behalve geslacht, waarbij er een significant groter percentage mannelijke patiënten in de JBS-groep was (P = 0,045) (tabel 1). De studiekarakteristieken van de patiënten waren vergelijkbaar, behalve dat in vergelijking met de JBS-groep de TTO-groep een significant langere verblijfsduur had (gemiddeld verschil 1,92 dagen, P = 0,011); een significant langere beademingsduur (gemiddeld verschil 1,62 dagen, P = 0,023); en een significant hoger aantal dagen met apparaten in situ (gemiddeld verschil 1,72 dagen, P = 0,019). De TTO-groep had ook een significant hoger percentage patiënten die naast een andere patiënt met MRSA werden verpleegd (gemiddeld verschil 7,7%, P = 0,031) en gebruikte een grotere hoeveelheid lichaamsreiniging (gemiddeld verschil 62 mL, P = 0,003) dan de JBS-groep (tabel 2).