Dallas CowboysEdit
Henderson werd geselecteerd in de eerste ronde (18e algemeen) van de 1975 NFL Draft, als onderdeel van de Dallas Cowboys Dirty Dozen draft. Als rookie, concentreerde hij zich op speciale teams. Hij retourneerde een reverse handoff voor een 97 yard kickoff return voor een touchdown (vierde in de geschiedenis van de ploeg) tijdens de tweede wedstrijd tegen de St. Louis Cardinals. Hij blokte een punt in de veertiende wedstrijd tegen de New York Jets.
In 1976 streed hij met D.D. Lewis voor de startende strongside linebacker positie. Hij bleef als een back-up en kern speciale teams speler. Hij blokte een punt uit de end zone voor een safety in de twaalfde wedstrijd tegen de St. Louis Cardinals.
In 1977 werd hij benoemd tot de startende strongside linebacker boven Randy White, die werd overgeplaatst naar defensive tackle. Hij noteerde 53 tackles, 3 onderscheppingen, één sack (onofficieel) en 2 fumble recoveries. Hij retourneerde een onderschepping voor een 79-yard touchdown tegen de Tampa Bay Buccaneers. Hij beweerde ook dat hij de crossbar slam dunk viering in de NFL introduceerde aan het einde van het spel. Hij leidde het team met 7 tackles in Super Bowl XII. Henderson gaf zichzelf de bijnaam “Hollywood” voor zijn flamboyante spel en high-visibility levensstijl.
In 1978 kon hij in 3 wedstrijden niet starten vanwege een enkelblessure. Hij retourneerde een interceptie voor een 68 yard touchdown (inclusief een crossbar slam dunk) in de 28-0 NFC kampioenschap overwinning tegen de Los Angeles Rams. Voor Super Bowl XIII begon hij een woordenstrijd tegen de Pittsburgh Steelers, die eindigde met het delen van een Newsweek magazine cover met quarterback Terry Bradshaw. Hij stak ook Bradshaw’s armen vast, waardoor linebacker Mike Hegman de bal kon stelen en 37 yards rennen voor een touchdown in Super Bowl XIII. Hij werd geselecteerd voor de Pro Bowl aan het einde van het seizoen.
Hoewel hij een groot potentieel had als speler, begon Henderson’s destructieve levensstijl van drugs en alcohol hem in te halen. Tijdens veel wedstrijden snoof hij vloeibare cocaïne uit een inhalator die hij in zijn broek verborg. De laatste druppel kwam in 1979, tijdens de twaalfde wedstrijd tegen de Washington Redskins in RFK Stadium. Terwijl zijn team op de nationale televisie met 34-20 werd verslagen, viel Henderson voor de camera en toonde zakdoeken met het Cowboys-teamlogo. Toen hij hierover werd ondervraagd, gaf hij teamgenoot Preston Pearson de schuld en zei dat Pearson hem had gevraagd om de zakdoekjes, die Pearson op de markt bracht, te laten zien als een gunst. Coach Tom Landry was zo boos over het voorval dat hij dreigde hem te ontslaan, maar in plaats daarvan Henderson voor de rest van het seizoen op non-actief stelde door hem op de reserve-pensioen lijst te plaatsen. Volgens bronnen dicht bij het team was Landry niet van plan dat Henderson ooit nog voor de Cowboys zou spelen, ook al was de coach nog steeds persoonlijk dol op Henderson.
San Francisco 49ersEdit
Op 15 mei 1980 werd hij verhandeld aan de San Francisco 49ers in ruil voor een vierde ronde draft keuze (#91-Scott Pelluer). Op 19 september werd hij ontslagen na slechts één wedstrijd te hebben gespeeld. Henderson geloofde dat de 49ers coach Bill Walsh hem ontsloeg omdat hij vermoedde dat hij verslaafd was aan cocaïne.
Houston OilersEdit
Op 24 september 1980 tekende hij als free agent bij de Houston Oilers. Hij verscheen in slechts zes wedstrijden als gevolg van een hamstring blessure en speelde in de Oilers playoff verlies tegen de Oakland Raiders. Hij werd na het seizoen niet opnieuw gecontracteerd.
Miami DolphinsEdit
In februari 1981 werd hij een van de eerste footballspelers die openlijk toegaf aan een drugsprobleem, en met de hulp van de NFL tekende hij zichzelf in een afkickprogramma. Op 10 juni tekende Henderson bij de Miami Dolphins, maar hij liep een nekblessure op die zijn carrière zou beëindigen in de laatste voorseizoenwedstrijd tegen de Kansas City Chiefs. Op 31 augustus werd hij op de geblesseerde reservelijst geplaatst. Hij werd na het seizoen niet opnieuw gecontracteerd.