Voordat ik uiteenzet waarom het thrifty gen idee fout is, zal ik verduidelijken wat een thrifty gen is en hoe men veronderstelt dat ze ooit voordelig waren. Een zuinig gen resulteert in een fenotype dat “…uitzonderlijk efficiënt is in de opname en/of het gebruik van voedsel”.1 Er wordt gesuggereerd dat onze historische omgeving onderbroken werd door perioden van hongersnood. Prentice,9 stelde bijvoorbeeld dat “hongersnood een altijd aanwezige selectieve druk op menselijke populaties is geweest” en Chakravarthy en Booth12 stelden dat “het niet ongebruikelijk was voor onze…voorouders om perioden van feestmaaltijden (tijdens overvloed aan voedsel) door te brengen, afgewisseld met perioden van hongersnood…” Prentice16 beschreef vele gevallen van historische hongersnoden als direct ondersteunend bewijs. Gegeven dit scenario van afwisselend feest en hongersnood, suggereerde Prentice17 dat “…aanpassingen die een organisme in staat stelden snel vet te produceren in tijden van voedselovervloed een overlevingsvoordeel zouden hebben in de wederkerige perioden van …hongersnood”. In navolging van Neel1 wordt verondersteld dat deze genen werken via selectie op voedselopname. Effecten op de uitgaven worden niet uitgesloten, maar minder waarschijnlijk geacht.16 Er wordt verondersteld dat zuinige genen positief geselecteerd worden in het historische feest- en hongersnoodklimaat, omdat ze mensen tijdens de feestperioden dik maken. Dit vet levert de energie die nodig is om te overleven tijdens latere hongersnoden. Zoals Neel1 het stelt: “Vervolgens zouden tijdens hongersnoden individuen met het “zuinige” genotype een overlevingsvoordeel hebben omdat zij vertrouwden op grotere, eerder opgeslagen energie om de homoeostase te handhaven, terwijl degenen zonder “zuinig” genotype in het nadeel zouden zijn en minder kans zouden hebben om te overleven”. Aanvankelijk werd dus de nadruk gelegd op een betere overleving, maar een tweede voordeel, dat later werd opgemerkt, was dat zuinige genen ook de vruchtbaarheid tijdens hongersnood in stand zouden kunnen houden. Prentice16 verklaart: “…deze selectie zou zijn gemedieerd door de onderdrukking van zowel de vruchtbaarheid als de feitelijke sterfte” (zie ook Wells18). In een omgeving die gekenmerkt wordt door feest en hongersnood, wordt verondersteld dat zuinige genen positief geselecteerd worden vanwege de overlevings- en vruchtbaarheidsvoordelen van vet dat tussen de hongersnoden wordt afgezet. In de moderne maatschappij, waar er voortdurend een overvloed aan voedsel is, bereiden deze genen hun dragers voor op hongersnoden die nooit werkelijkheid worden, en het gevolg is wijdverspreide zwaarlijvigheid.
Waarom dit argument niet deugt
Haldane25 was een van de eersten die een kwantitatieve behandeling ontwikkelde van de verwachting voor de verspreiding van een voordelig dominant mutant allel (A) in vergelijking met het alternatieve allel (a). Bij een selectief voordeel (k) van slechts 0,001, d.w.z. een verhoogd overlevings- of vruchtbaarheidsvoordeel van slechts 0,1% voor dragers van het A-allel ten opzichte van homozygoot ‘aa’, werd het aantal generaties dat nodig is om het allel A van 1% van de populatieloci tot 99% te verspreiden, berekend op 16.500 generaties. De moderne mens ontwikkelde zich ongeveer 2 miljoen jaar geleden uit hominide voorouders in Afrika. Met een generatietijd van ongeveer 20-30 jaar komt dit neer op ongeveer 100 000-70 000 generaties. Als er in deze periode willekeurig voordelige mutaties (A) in potentiële zuinige genen zijn opgetreden en deze genen een selectief voordeel van meer dan 0,1% hebben opgeleverd, dan zou het merendeel van deze genen (ongeveer 80%) een prevalentie van >99% hebben. De resterende 20% van de mutaties zou gedurende de laatste 16.500 generaties zijn opgetreden en nog niet tot >99% zijn toegenomen. Als het idee van het zuinige gen juist is, zouden we allemaal voordelige mutaties in zuinige genen geërfd moeten hebben, en als deze mutaties zwaarlijvigheid veroorzaken, zoals de hypothese suggereert, zouden we allemaal zwaarlijvig moeten zijn. Toch is zelfs in de Verenigde Staten slechts 20-30% van de mensen zwaarlijvig.26, 27 30% van de Amerikanen heeft zelfs geen overgewicht en is bestand tegen gewichtstoename.28
Een mogelijke oplossing voor dit probleem met de spaarzame-genen-hypothese zou kunnen zijn dat hongersnood een factor is geweest die de evolutie van spaarzame genen gedurende een veel kortere periode heeft gestimuleerd. Er is een verschil van mening onder de voorstanders van het spaarzame gen idee over deze kwestie. Chakravarthy en Booth12 nemen het standpunt in dat alle selectie voor zuinige genen plaatsvond vóór het Neolithicum. Dit komt overeen met de uitspraak van Prentice16 dat “hongersnood een altijd aanwezig selectief kenmerk van menselijke populaties is geweest”. Anderzijds stelt Prentice17 dat hongersnood pas een selectieve kracht is geweest sinds we 12.000 jaar geleden de landbouw hebben ontwikkeld. Zoals hierboven uiteengezet, zouden we, als positieve selectie 70 000-100 000 generaties lang op zuinige genen had ingewerkt, allemaal dik zijn. Hoe zit het met het alternatieve idee dat hongersnood alleen de laatste 12 000 jaar (400-600 generaties) op zuinige genen heeft geselecteerd? Het is duidelijk dat een gen dat slechts een selectief voordeel (k) van 0,001 oplevert, geen kans zou hebben om zich in die periode te verspreiden: in dat geval zouden we allemaal dun zijn.
Een alternatieve manier om dit probleem te bekijken is de vraag om te draaien en te vragen welke selectieve waarde nodig zou zijn om een allel zich in 600 generaties onder 30% van de bevolking te laten verspreiden? (dat wil zeggen, om zwaarlijvigheid te veroorzaken bij 30% van de individuen). Modellering van de verspreiding van dominante allelen suggereert dat k ongeveer 0,03 zou moeten zijn om een allelverschuiving van 1 naar 30% in 600 generaties te genereren. Dat wil zeggen, een verschil in overleving of vruchtbaarheid van 3% tussen homozygote of heterozygote dragers van het A-allel en homozygote aa-dragers in elke generatie. In de rest van dit artikel zal ik betogen dat het verschil in overleving of vruchtbaarheid per generatie tussen obese en niet-obese personen, als gevolg van blootstelling aan hongersnood, onvoldoende is om de waargenomen genetische achtergrond van de huidige epidemie te genereren.
Periodes van voedselonzekerheid komen relatief vaak voor en zijn historisch ongeveer eens in de tien jaar voorgekomen.29, 30 Deze periodes, echter, zonder sterfte zijn onbelangrijk voor genetische selectie. Hongersnoden, met een aanzienlijk sterftecijfer, zijn relatief zeldzaam. Uit demografisch onderzoek blijkt dat hongersnoden ongeveer eens in de 150 jaar voorkomen (Dupaquier31 en Ho32), dat wil zeggen ongeveer eens in de 5-7 generaties. Als hongersnoden de selectieve kracht zouden vormen, dan zou bij elke hongersnood het sterfteverschil tussen de A- en de a-allele dragers ongeveer 5-7 keer zo groot moeten zijn als de kritische k-waarde per generatie van 0,03. Het verschil in sterfte tussen zwaarlijvige (AA of Aa dragers) en magere (aa dragers) tijdens een hongersnood zou tussen de 15 en 21% moeten liggen.
Er wordt vaak gesuggereerd dat de hongersnoodsterfte tussen de 20 en 60% ligt. Schattingen van het effect van de hongersnood op het sterftecijfer worden echter stelselmatig overdreven, vaak door de mortaliteitseffecten te verwarren met emigratie. Uit recentere hongersnoden, die beter zijn bijgehouden, blijkt dat de normale mortaliteit tijdens zelfs langdurige meerjarige hongersnoden zelden meer dan 10% van de bevolking bedraagt (zie referenties Speakman22, 23). Figuur 1a toont bijvoorbeeld het sterftecijfer tijdens de Chinese “grote sprong voorwaarts”-hongersnood tussen 1958 en 1960 in de zes districten rond WuHu in Anhui.33 Deze gegevens zijn bijzonder nuttig omdat de beperkingen op verplaatsingen tijdens deze hongersnood betekenen dat het sterftecijfer niet wordt verward met emigratie. Het totale sterftecijfer in de twee belangrijkste hongersnoodjaren (1959 en 1960) bedroeg 12,1%, maar het sterftecijfer vóór en na de hongersnood bedroeg gemiddeld 1,2% per jaar, zodat 9,7% in totaal rechtstreeks aan de hongersnood kan worden toegeschreven. Er zijn gegevens beschikbaar over een groot aantal hongersnoden en daaruit blijkt een soortgelijk patroon. De gerapporteerde sterftecijfers (5-12%) zijn lager dan de 15-21% sterftetoename die nodig is om te selecteren op zuinige genen.
Jaarlijkse sterfte (a) en geboortecijfers (b) in WuHu, provincie AnHui, China tussen 1956 en 1965. De “grote sprong voorwaarts”-hongersnood die door de balk wordt weergegeven, begon medio 1958 en duurde tot eind 1960. Gegevens afkomstig uit tabellen in St Clair et al.33
Hoewel de sterftecijfers tijdens hongersnoden niet hoog genoeg lijken om te selecteren op zuinige genen, is het verschil tussen de waargenomen sterfte tijdens hongersnoden van 5-12% en de vereiste sterfte tussen dragers en niet-dragers van het zuinige genotype van 15-21% niet zo groot, en wellicht binnen de foutmarge van deze beide cijfers. Als we echter de genereuze veronderstelling maken dat deze cijfers werkelijk overeenkomen, zou absoluut alle sterfte tijdens hongersnoden ten laste moeten komen van de dragers van het niet-thrifty “aa”-allel. Alle zwaarlijvige personen met het Aa of AA truttige genotype zouden volledig van sterfte moeten worden gespaard. De hypothese van het zuinige gen suggereert dat de dragers van de “zuinige genen” overleven omdat zij tussen de hongersnoden vet afzetten. De implicatie hiervan is dat de voornaamste factor die sterfte door hongersnood veroorzaakt het opraken van de energiereserves is, d.w.z. verhongering, en dat dikkere mensen hun reserves langzamer opraken. Uit gegevens over sterfte door hongersnood blijkt echter onomstotelijk dat de meerderheid van de mensen tijdens de meeste hongersnoden niet van honger sterft (zie bijvoorbeeld referenties 34, 35, 36, 37). Er zijn enkele uitzonderingen waarbij hongersnood de voornaamste doodsoorzaak is, maar dat lijken ongebruikelijke hongersnoden op kleine eilanden te zijn.38 De meeste mensen, tijdens de meeste hongersnoden, sterven aan ziekten, met name cholera en tyfus, en aandoeningen zoals diarree.
De oorzaken van de hongersnoodsterfte zijn voorspelbaar complex. Maar een belangrijke factor waarom mensen deze ziekten en aandoeningen krijgen tijdens hongersnoden, is deels omdat ze honger hebben, en dit dwingt hen tot desastreuze keuzes in hun voedselkeuze. Mensen zullen routinematig aas en rottende lijken eten, en deze gewoonten verhogen de kans op maag- en darmproblemen zoals diarree aanzienlijk. Er is een algemene verslechtering van de hygiënische omstandigheden, en de watervoorraden raken vaak verontreinigd. Dit leidt tot omstandigheden waarin cholera39 en tyfus zich kunnen verspreiden. Mazelen en tyfus (bijvoorbeeld Raoult et al.40) komen ook vaak voor bij hongersnoodslachtoffers. Gezien de redenen waarom de meeste mensen in hongersnoden sterven, lijkt het onwaarschijnlijk dat deze sterfte volledig ten goede zou komen aan aanvankelijk magere personen, waarbij de zwaarlijvigen volledig gespaard zouden blijven.
Men zou kunnen aanvoeren dat, hoewel de uiteindelijke doodsoorzaak normaliter ziekte is, de sterfte toch ten goede zou kunnen komen aan magere personen. Dit komt omdat magere mensen dichter bij de hongerdood staan, en dus in hun wanhoop slechtere voedselkeuzes maken, en omdat zij een slechter immuunsysteem hebben, waardoor zij vatbaarder zijn voor ziekten. Er zijn aanwijzingen dat dit standpunt wordt gesteund, aangezien ernstige vermagering een voorspeller is van het risico van ziekte en sterfte onder slachtoffers van hongersnood (Lindtjorn et al.41 en Collins en Myatt42). De body mass index (BMI) is geen goede voorspeller van het sterfterisico, omdat hongeroedeem de BMI vaak opblaast.42
Hoe verspilling samenhangt met het aanvankelijke lichaamsgewicht of de vetheid blijft echter onduidelijk – en factoren als leeftijd, sociale status, geslacht en competitieve agressie kunnen belangrijkere factoren zijn die verspilling veroorzaken dan de aanvankelijke lichaamsconditie (bijvoorbeeld de “entitlement hypothesis” voor sterfte door hongersnood; Sen43). Helaas hebben wij geen gegevens over een populatie van individuen die vóór de hongersnood hun lichaamsvet (of zelfs hun BMI) hebben gemeten en een indicatie van hoe deze verschillen zich vertalen in overleving door de hongersnood. We hebben echter wel een overvloed aan gegevens over sterfgevallen tijdens hongersnoden, en de patronen worden herhaald in bijna alle hongersnoden waarover we gegevens hebben. De mensen die sterven zijn kinderen jonger dan 10 jaar en ouderen ouder dan 40 jaar.44, 45, 46, 47 Wat de mensen ouder dan 40 jaar betreft, zij zullen in de meeste gevallen hun genen al hebben doorgegeven; hun sterfte zou dus alleen indirecte gevolgen kunnen hebben, misschien door de waarschijnlijkheid van sterfte onder hun kinderen of kleinkinderen te beïnvloeden, vanwege de afwezigheid van uitgebreide zorg. Bovendien kan het sterftecijfer bij kinderen onder de 10 jaar onmogelijk in het voordeel van de magere ten opzichte van de zwaarlijvige zijn geweest, omdat zwaarlijvigheid bij kinderen tot zeer onlangs in alle bevolkingsgroepen vrijwel onbekend was.
Samenvatting van de effecten van zuinige genen op de sterfte
Samenvattend kan worden gesteld dat, indien men het standpunt van Prentice17 volgt dat selectie ten gunste van zuinige genen pas de laatste 12.000 jaar heeft plaatsgevonden, de sterfte tijdens hongersnoden en de demografie van deze sterfte geen voldoende selectieve kracht opleveren om de verspreiding van zuinige genen in 30% van de bevolking te bevorderen. Dit laat ons verschillende alternatieven. Ten eerste, het voorstel van Chakravarthy en Booth12 dat hongersnoden teruggaan tot de dageraad van het genus Homo kan juist zijn, maar in dat geval zouden we allemaal spaarzaamheid in onze genen geërfd hebben en zouden we allemaal zwaarlijvig zijn – wat we overduidelijk niet zijn. Ten tweede is sterfte tijdens hongersnoden misschien niet de belangrijkste factor. De zwaarlijvige sterft misschien niet vaker tijdens hongersnoden, maar hij kan zich wel blijven voortplanten en daardoor een vruchtbaarheidsvoordeel behalen. Ten derde is het mogelijk dat het hele idee verkeerd is en dat de genetische basis van de zwaarlijvigheidsepidemie te wijten is aan een heel ander proces. Ik heb elders voor deze derde mogelijkheid gepleit.24 Ik zal dit artikel besluiten met een beschouwing van de alternatieve suggestie dat het verschillen in vruchtbaarheid tussen zwaarlijvige en magere personen tijdens hongersnood zijn die de selectieve druk voor zuinige genen opleveren, en zal dan verder ingaan op het eerder gepresenteerde alternatieve proces.
Famine en vruchtbaarheid
De suggestie dat zwaarlijvige personen een hogere vruchtbaarheid behouden tijdens hongersnood heeft veel om voor te pleiten. De suggestie is dat het niveau van lichaamsvet belangrijke gevolgen heeft voor de voortplantingsfunctie, en dat wanneer het lichaamsvet onder een kritisch niveau daalt, de voortplantingsfuncties worden uitgeschakeld.48, 49, 50 Zwaarlijvige mensen die een hongersnood ingaan zouden in theorie deze drempel voor duurzame voortplantingsconditie later bereiken, en zouden bijgevolg langer vruchtbaar blijven. Het bewijs dat hongersnoden ingrijpende gevolgen hebben voor de vruchtbaarheid is veel sterker dan het zwakke bewijs voor sterfte, dat hierboven is samengevat. Figuur 1b bijvoorbeeld toont de vruchtbaarheid tijdens de “grote sprong voorwaarts”-hongersnood in China voor hetzelfde gebied als de sterftestatistieken in figuur 1a.33 Het geboortecijfer vóór de hongersnood in 1956-1958 bedroeg gemiddeld ongeveer 36 geboorten per 1000 mensen, maar tijdens de hongersnood in 1959 en 1960 en het daaropvolgende jaar 1961 daalt het tot respectievelijk 21,0, 8,6 en 11,1 geboorten per 1000 mensen (met een gemiddelde van slechts ongeveer 13 geboorten per 1000). Dit vruchtbaarheidsniveau is 60% lager dan vóór de hongersnood. Als deze vruchtbaarheid ten goede zou komen aan individuen die vóór de hongersnood zwaarlijvig waren, zouden de zwaarlijvige dragers van een zuinig A-allel gemakkelijk voldoende selectief voordeel hebben gehad voor de verspreiding van de zuinige genen gedurende de 10.000 jaar sinds het ontstaan van de landbouw (k=0,15-0,21).
Echter, er is een probleem met deze berekening. Na de hongersnood keert het geboortecijfer niet terug naar het cijfer van vóór de hongersnood (36 geboorten per jaar), maar springt het omhoog tot ongeveer 50 geboorten per jaar, en dit hoge cijfer wordt gehandhaafd gedurende ten minste de vier jaar die door St Clair et al. zijn opgetekend.33 Dit opverende effect na de hongersnood compenseert volledig de verminderde vruchtbaarheid tijdens de hongersnoodjaren. Indien een periode van gemiddelde vruchtbaarheid in aanmerking wordt genomen, die de periode van de hongersnood en de jaren onmiddellijk na de hongersnood omvat, is het resulterende effect van de hongersnood op de vruchtbaarheid vrijwel nihil. In het geval van de hongersnood in WuHu (figuur 1b) bedroeg de gemiddelde vruchtbaarheid tussen 1956 en 1958 35,6 geboorten per jaar per 1000 mensen, en tussen 1959 en 1965 34,8 (t=0,1, P=0,92). Dit zou een geïsoleerd geval kunnen zijn waarbij de achtergrondveranderingen in de levensstijl van de bevolking in de loop van de tijd tot hogere geboortecijfers leidden, maar studies van verschillende hongersnoden brengen soortgelijke effecten aan het licht. Zo laten de percentages dienstplichtige 18-jarige mannen uit gezinnen met handarbeid in het Nederlandse leger 18 jaar na de Nederlandse winterhongersnood van 1944-1945 (figuur 2) een dip zien in de rekrutering, die zou overeenkomen met een daling in het aantal concepties tijdens de hongersnood, gevolgd door een sterke stijging in de rekrutering die overeenkomt met de periode onmiddellijk na de hongersnood.51 Deze veranderingen werden niet waargenomen in aangrenzende gebieden van het land die niet onder de hongersnood te lijden hadden (figuur 2). Het netto-effect van de hongersnood, waarbij niet alleen rekening wordt gehouden met de daling van het vruchtbaarheidscijfer tijdens de hongersnood maar ook met het herstel na de hongersnood, is opnieuw vrijwel nihil. De kleine verschillen in de totale vruchtbaarheid, zelfs als die ten koste gaat van zwaarlijvige mensen, zijn onvoldoende om de hypothese van het zuinige gen te redden.
Aantallen geïnterneerden in het Nederlandse leger op 18-jarige leeftijd in relatie tot de geboortemaand, uit een gebied dat werd blootgesteld aan de Nederlandse winterhongersnood (gevulde cirkels) en een gebied dat van de hongersnood werd gespaard (open cirkels). De hongersnood die door de balk wordt aangegeven, begon in november 1944 en duurde tot mei 1945. Gegevens geïnterpoleerd uit grafieken in Stein.51
Er zijn nog verschillende andere problemen met het vruchtbaarheidsargument. Er zijn aanwijzingen dat de prikkel die de uitschakeling van het voortplantingssysteem veroorzaakt, in feite niet het absolute vetgehalte is, maar de onmiddellijke ervaring van de energie-onbalans en de intracellulaire brandstofoxidatiestatus.52, 53 Honger-onvruchtbaarheid treft zwaarlijvige mensen daarom waarschijnlijk evenzeer als magere mensen, aangezien zij beiden worden blootgesteld aan een ernstige negatieve energie-onbalans. Bovendien zal de verminderde voortplantingsactiviteit ten dele ook het gevolg zijn van de veranderde sociale omstandigheden. Zo worden paren tijdens hongersnoden vaak voor langere perioden van elkaar gescheiden omdat een van de partners vertrekt om voedsel te zoeken. Het is onwaarschijnlijk dat deze sociale factoren een vertekend beeld geven van de lichaamsconditie. Bovendien zijn er aanwijzingen dat zwaarlijvigheid negatieve effecten heeft op de voortplanting, zowel bij diermodellen54 als bij mensen.55, 56, 57, 58 Zelfs als er tijdens hongersnoden een vertekening zou optreden in de vruchtbaarheid ten gunste van zwaarlijvige individuen, dan zou dit waarschijnlijk worden gecompenseerd door de schadelijke effecten van zwaarlijvigheid tussen hongersnoden in, die veel langere perioden beslaan.
Laten we echter eens aannemen dat ik het mis heb. Laten we ons eens voorstellen dat hongersnoden hebben geleid tot de selectie van zuinige genen en dat mijn interpretaties van de niveaus en patronen van sterfte door hongersnoden en vruchtbaarheid onjuist zijn. Hoe kunnen we dat idee direct testen? De gemakkelijkste manier om de hypothese van het “zuinige gen” te testen is het niveau van zwaarlijvigheid te onderzoeken bij bevolkingen in de perioden tussen hongersnoden. Als er selectie is geweest voor “spaarzame genen”, dan moet een bevolking die deze genen draagt zwaarlijvig worden tussen hongersnoden. Indien zij geen zwaarlijvig fenotype vertonen, dan is het onmogelijk in te zien hoe zij een voordeel zouden kunnen ontlenen aan hun spaarzame genotype. Het voordeel van het hebben van zuinige genen in alle tot nu toe gepubliceerde formuleringen van de hypothese is dat individuen tussen hongersnoden dik worden.
Ik heb eerder enkele gegevens samengevat over de lichaamsconditie van moderne jager-verzamelaars en zelfvoorzienende landbouwgemeenschappen (bijvoorbeeld referenties59, 60, 61, 62, 63) waaruit blijkt dat deze mensen tussen hongersnoden niet dik worden.22, 23 Men zou echter kunnen aanvoeren dat dit de verkeerde populaties zijn om te onderzoeken, omdat deze samenlevingen nooit georganiseerde landbouw hebben ontwikkeld en dus nooit zijn blootgesteld aan ‘echte hongersnoden’ sensu.17 De afwezigheid van een toename in vetheid bij deze populaties kan dus eigenlijk een interpretatie ondersteunen dat hongersnood en de selectie van zuinige genen alleen in de afgelopen 12.000 jaar heeft plaatsgevonden in samenlevingen die landbouw hebben ontwikkeld. Als men echter de historische zwaarlijvigheid (vóór de recente epidemie) onderzoekt in samenlevingen die landbouw hebben ontwikkeld, tijdens perioden tussen hongersnoden, dan vindt men hetzelfde patroon. In de Verenigde Staten bijvoorbeeld lag het percentage zwaarlijvigen aan het eind van de jaren 1890 slechts rond de 3%,64 maar deze bevolkingen hadden sinds 1816 geen hongersnood meer gekend, ruimschoots de tijd voor de individuen met een zuinig genotype om hun genen te gebruiken om een aanzienlijke vetreserve aan te leggen.