Veranderende klasse van immunotherapiegeneesmiddelen verlengt overlevingskansen melanoom

Toen Jedd Wolchok 20 jaar geleden begon te werken op het gebied van melanoom, was de gemiddelde levensverwachting voor een patiënt met een vergevorderde ziekte zes of zeven maanden.

Nu zit zijn wachtkamer vol met mensen die terugkomen voor hun derde of vierde follow-upjaar, hun overlevingsverhalen delen met de nieuw gediagnosticeerden, hoop gevend waar slechts een decennium geleden weinig was.

“Dat geeft je een idee van de menselijke impact hiervan,” zegt Wolchok, een medisch oncoloog en directeur van het Parker Institute for Cancer Immunotherapy in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, dat op de vijfde plaats staat in de Nature Index voor de output van kankeronderzoek.

Transformatieve behandeling

Achter deze transformatie in de overlevingscijfers van melanoom zit een klasse van geneesmiddelen genaamd checkpointremmers, waarvan de eerste negen jaar geleden werd goedgekeurd. Checkpointremmers zijn een vorm van immunotherapie tegen kanker – behandelingen die de immuunrespons tegen kankercellen stimuleren. Checkpointremmers zijn niet de eerste vorm van immunotherapie tegen kanker, maar ze behoren tot dusver wel tot de meest succesvolle, met name bij melanoom. Ze hebben ook een grote impact op longkanker en kanker van de urinewegen. “Melanoom is de meest gevoelige kankersoort voor checkpointremmers,” zegt James Larkin, medisch oncoloog in het Royal Marsden Hospital in Londen. Maar niemand weet zeker waarom. Sommige patiënten reageren goed op checkpointremmers, maar anderen reageren helemaal niet, om redenen die ook nog niet worden begrepen.

Checkpointremmers werken door te voorkomen dat tumorcellen de cellulaire immuunrespons kapen, en dus vermijden, die hen zou moeten uitschakelen. Hun ontdekking vond eind jaren negentig plaats, toen twee groepen onderzoekers uit de Verenigde Staten en Japan een reeks interacties ontdekten tussen receptoren op het celoppervlak en eiwitten die leidden tot de dood van immuun T-cellen.

T-cellen zijn de cellen die normaal gesproken de aanval tegen kanker en andere bedreigingen zouden leiden. Zij hebben een receptor op hun oppervlak die PD-1 (programmed cell death protein 1) wordt genoemd. Wanneer die receptor wordt geactiveerd, zet dit de T-cel aan tot breuk – een van de vele controlepunten die zijn geëvolueerd om te helpen voorkomen dat het immuunsysteem overreageert.

Het eiwit dat die receptor activeert is PD-L1 (PD-ligand 1). Het blijkt dat veel menselijke kankers ook PD-L1 produceren, de factor die tumoren gebruiken om het checkpoint te kapen en de T-celdoodreceptor in te schakelen om de reactie tegen hen te stoppen.

Wetenschappers toonden aan dat het remmen van dit door de tumor gekaapte checkpoint een immuunrespons tegen de tumor zou kunnen ontketenen.

Een gevoel van mogelijkheid

Het eerste geneesmiddel met een checkpointremmer, ipilimumab, werd in maart 2011 door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd voor de behandeling van melanoom dat was uitgezaaid of dat niet operatief kon worden behandeld. In vergelijking met een melanoomvaccin, zelf een nieuwe therapeutische aanpak die werd getest, verbeterde het geneesmiddel de overlevingskansen aanzienlijk. Hoewel het slechts bij ongeveer één op de vijf patiënten werkte, waren de voordelen bij die patiënten dramatisch, aldus Larkin. “We hadden toen echt een gevoel van de mogelijkheden.”

Ipilimumab werd gevolgd door pembrolizumab in september 2014, en nivolumab slechts drie maanden later. Al deze, en nieuwere checkpointremmers, worden nu op grote schaal gebruikt, hoewel ze duur zijn voor patiënten, vooral in landen zonder openbare ziektekostenverzekeringen. Een kuur van intraveneuze checkpointinhibitortherapie kan 150.000-250.000 dollar per jaar kosten.

De meest spectaculaire resultaten tot nu toe met checkpointinhibitortherapie zijn afkomstig van trials waarin twee verschillende checkpointinhibitoren worden gecombineerd, zoals ipilimumab en nivolumab. Larkin en Wolchok waren beiden betrokken bij de CheckMate 067-studie, die in juli 2013 begon en ipilimumab alleen vergeleek met nivolumab alleen, en met ipilimumab plus nivolumab bij 945 mensen met gevorderd onbehandeld melanoom.

“Het was een geblindeerde studie, dus je wist niet welke behandeling de patiënten kregen,” zegt Larkin. “En het was echt opvallend dat sommige patiënten die symptomen hadden of behoorlijk ziek waren, heel, heel snel verbeterden, wat we nog nooit eerder hadden gezien.”

De combinatie was zo succesvol dat een paper dat eind 2019 in de New England Journal of Medicine werd gepubliceerd, aantoonde dat 52% van de patiënten na vijf jaar in leven was, vergeleken met 44% van de patiënten die alleen nivolumab kregen en 26% van de patiënten die alleen ipilimumab kregen (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Zoals vaak met klinische proeven, werden checkpointremmers eerst getest bij de zwaarst getroffen patiënten, degenen van wie de kanker onbehandelbaar was met chirurgie of die ondanks bestaande behandelingen was uitgezaaid. Maar met elke nieuwe proef die ongekende overlevingspercentages liet zien, zouden vragen rijzen of deze geneesmiddelen eerder in de ziekte moeten worden gebruikt, zelfs voordat de ziekte was uitgezaaid.

Grant McArthur, medisch oncoloog en hoofd van het laboratorium voor moleculaire oncologie van het Peter MacCallum Cancer Centre in Melbourne, Australië, zegt dat checkpointremmers voor een paradigmaverschuiving hebben gezorgd in de behandeling van melanoom. “We zien patiënten die voorheen grote, complexe chirurgische ingrepen zouden hebben ondergaan, die gepaard gaan met een aanzienlijke morbiditeit, nu beginnen met de immuuncheckpointremmers,” zegt hij. “Het idee dat immuuntherapie chirurgie zou kunnen vervangen, wordt voor het eerst overwogen.”

Het is niet allemaal goed nieuws. Checkpoint-remmers hebben een aantal potentieel ernstige bijwerkingen, vaak als gevolg van een overactieve immuunrespons, die in verband wordt gebracht met ontstekingen in de darm, longen, hart, huid en andere organen. En ongeveer de helft van de patiënten met gevorderde ziekte reageert niet zo spectaculair, of helemaal niet, op checkpointremmers.

Sommigen overleven langer dan ze zouden hebben gedaan zonder behandeling, of hebben een langere periode totdat hun ziekte vordert. Uit de CheckMate 067-studie bleek echter dat 48% van de patiënten binnen vijf jaar was overleden, ondanks behandeling met een combinatie van checkpointremmers. Er is voelbare frustratie over waarom niemand dit kan verklaren. Het is een actief onderzoeksgebied, en er zijn vroege suggesties over wat de beslissende factoren zouden kunnen zijn. Eén aanwijzing is dat mensen die het meeste baat lijken te hebben bij checkpointremmers, diegenen zijn van wie het immuunsysteem al een strijd levert als ze met de behandeling beginnen, zegt Wolchok.

“Het beste bewijs daarvoor komt van pathologische studies, die hebben aangetoond dat tumoren waar al T-cellen in zitten, de tumoren zijn waar je reacties ziet,” zegt hij. “Wat de checkpointremmers in het algemeen doen, is een reeds bestaande immuunrespons effectiever laten worden.”

Er zijn ook aanwijzingen dat patiënten met kankers die worden veroorzaakt door een bepaalde genetische aandoening die mismatch repair deficiency wordt genoemd, daadwerkelijk beter kunnen reageren op checkpointremmers, ongeacht hun kankertype.

Into the unknown

Een ander kenmerk dat in verband lijkt te staan met betere responspercentages is wat de mutatielast van de tumor wordt genoemd, het aantal genetische mutaties dat aanwezig is in het genoom van de kanker van een individu. Net zoals blootstelling aan sigarettenrook de mutaties veroorzaakt die bij longkanker voorkomen, veroorzaakt blootstelling aan ultraviolette straling een reeks mutaties die veel voorkomen bij huidkanker. Maar individuen met huidkanker die groeit in delen van het lichaam die minder zijn blootgesteld aan de zon, kunnen een lagere mutatielast hebben, en dat lijkt hen minder waarschijnlijk te maken om te reageren op checkpointremmers.

“De hypothese is dat kankers die veel mutaties hebben, veel abnormaal uitziende eiwitten hebben, waardoor ze er anders uitzien dan de normale cel waar ze vandaan komen,” zegt Wolchok. “Dat is iets waar het immuunsysteem bij de baseline op kan letten.”

Gezien de overlevingspercentages bij mensen die wel reageren op checkpointremmers, is het dan tijd om te gaan praten over een genezing voor melanoom? Oncologen zijn op hun hoede voor het woord, en praten liever over overleving op lange termijn, wat zelf een nieuw concept is in melanoom.

“Als je niet langer een ziekte hebt die 20 jaar geleden een overleving van zes tot negen maanden had, en het blijkt dat je een langdurige overlever bent, hoe ziet dat er dan uit?” vraagt Larkin. “Het genezen van uitgezaaide vaste tumoren is niet iets waar we ooit echt mee te maken hebben gehad.”