TEXT
Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom detta syndrom representerar en fenotyp som kan produceras av en mutation i mer än en mitokondriegen, t.ex., MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Egenskaper av MERRF-syndromet har också associerats med mutation i MTND5-genen (516005).
Kliniska kännetecken
Fukuhara et al. (1980) gav en tidig rapport om myoklonisk epilepsi associerad med ragged-red fibers (MERRF). För detaljerade kliniska kännetecken, se MOLECULAR GENETICS
Arv
Rosing et al. (1985) beskrev en omfattande familj där många medlemmar uppvisade denna kombination av avvikelser som går under den akronymiska beteckningen MERRF-syndrom. Autosomalt dominant, autosomalt recessivt och X-bundet arv kunde uteslutas. Variabilitet i uttrycket och variabla egenskaper hos arvet överensstämde med en mutation i mitokondriellt DNA. Det kliniska spektrumet ansågs vara förenligt med proportionalitetsmodellen för muterat och vildtypiskt mtDNA. Serumnivåerna av pyruvat eller pyruvat och laktat var förhöjda.
Och även om den genetiska defekten överförs via den maternella linjen varierar den kliniska fenotypen kraftigt inom en stamtavla, vilket är förenligt med en heteroplasmatisk population av mtDNAs, varav en del är vildtyp och andra mutant. I skelettmuskulaturen är den biokemiska defekten ofta segmentell (Matsuoka et al., 1991), vilket tyder på en icke slumpmässig fördelning av muterade och vildtypiska mtDNA:er inom en muskelcell.
Molekylär genetik
En specifik mutation i mitokondrie-DNA påvisades för första gången av Shoffner et al. (1990) (MTTK, 590060.0001). A-to-G-mutationen vid nukleotid 8344 står för 80-90 % av MERRF-fallen (Shoffner och Wallace, 1992). Biokemiskt ger mutationen upphov till flera brister i andningskedjans enzymkomplex, där NADH-CoQ-reduktas (komplex I) i cytokrom c-oxidas (COX) (komplex IV) är mest framträdande, vilket är förenligt med en defekt i översättningen av alla mtDNA-kodade gener (Wallace et al., 1988; Bindoff et al., 1991). Chomyn et al. (1991) visade att överföring av mtDNA som bär på mutationen till mänskliga cellinjer som saknar eget mitokondrie-DNA resulterade i en allvarlig defekt i mitokondriell translation i mottagarcellerna, oberoende av nukleär bakgrund, vilket innebär att tRNA-mutationen i sig är tillräcklig för att orsaka sjukdomen.
Holme et al. (1993) rapporterade en kvinna med multipla symmetriska lipom (MSL; se 151800) i hals- och axelområdet i samband med en heteroplasmatisk c.8344A-G-mutation i MTTK-genen (590060.0001). Hennes son, som också bar på mutationen, hade MERRF-syndrom; modern hade inga tecken på MERRF-syndrom. Fraktionen mutant mtDNA hos kvinnan varierade mellan 62 % och 80 % i odlade hudfibroblaster, lymfocyter, normal fettvävnad och muskler, medan fraktionen mutant mtDNA i lipomerna varierade mellan 90 och 94 %. Ultrastrukturell undersökning av lipomerna avslöjade många mitokondrier och elektrontäta inneslutningar i vissa adipocyter. Holme et al. (1993) drog slutsatsen att mutationen antingen direkt eller indirekt kan störa mognadsprocessen hos adipocyterna, vilket ökar risken för lipombildning.
I flera drabbade medlemmar av en sardisk släkt i tre generationer med ett moderligt nedärvt syndrom som kännetecknas av drag av både MERRF och MELAS (540000) identifierade Zeviani et al. (1993) en mutation i MTTK-genen (590060.0002). Den relativa mängden muterat mtDNA i muskeln korrelerade med svårighetsgraden av den kliniska presentationen. De kliniska dragen omfattade myoklonisk epilepsi, neural dövhet, ataxi och stroke-liknande episoder.
I en mor och dotter med MERFF/MELAS överlappningssyndrom identifierade Nakamura et al. (1995) en heteroplasmatisk mutation i MTTS1-genen (590080.0001). Proband i deras studie var en mentalt efterbliven 26-årig kvinna som hade haft epileptiska anfall sedan 15 års ålder. Vid 20 års ålder utvecklades tydliga symtom på MERRF-syndromet, inklusive myokloniska anfall, generaliserade tonisk-kloniska anfall och paroxysmal hörselstörning. Hon uppvisade också mental försämring, muskelatrofi, svaghet och trunkal ataxi. Laktatnivåerna i både blod och cerebrospinalvätska var förhöjda. Hjärn-CT-skanningen visade cerebral atrofi och bilateral förkalkning av de basala ganglierna. Muskelbiopsier visade många raggiga röda fibrer och onormala mitokondrier med koncentriska cristae. Modern var en 55-årig kvinna som haft myokloniska ryckningar i armarna och generaliserade anfall sedan 37 års ålder. Vid 47 års ålder var hon måttligt dement. Muskelsvaghet och ataxi var inte uppenbart. Hjärn-CT-scanningen visade förkalkning av basala ganglier och bilateral atrofi i occipitalloben. Vid 55 års ålder utvecklade hon blindhet efter en episod av generaliserat anfall, och därefter var hon sängliggande och allvarligt dement. Fenotypen tydde på stroke-liknande episoder som överensstämde med MELAS-syndromet.
Melone et al. (2004) rapporterade en 20-årig man som fick plötslig migränhuvudvärk och kräkningar, följt av vänster hemipares och lateral homonym hemianopi. Kramper inträffade också. Den kliniska bilden överensstämde med MELAS-syndromet. Vid 25 års ålder utvecklade han myoklonus och ataxi, vilket tyder på utveckling till MERRF-syndrom. Hans mor hade uppvisat liknande stroke-liknande episoder och hade avlidit vid 36 års ålder. Muskelbiopsi av proband visade onormal mitokondriell proliferation och COX-negativa fibrer. Genetisk analys identifierade en heteroplasmatisk mutation i MTTH-genen (590040.0003).
Mancuso et al. (2004) rapporterade en italiensk kvinna med MERRF-syndrom som fick panikattacker vid 11 års ålder. I tjugoårsåldern utvecklade hon migrän och progressiv limb myoklonus. I trettioårsåldern hade hon träningsintolerans, balansförlust och minnesproblem, och senare utvecklade hon bilateral sensorineural hörselnedsättning och milda kognitiva brister. Andra kännetecken var kortväxthet, pes cavus, ataxi och mild oftalmopares. Skelettmuskelbiopsi visade flera COX-negativa fibrer och raggiga röda fibrer. Genetisk analys identifierade en heteroplasmatisk mutation i MTTF-genen (590070.0002).
Blakely et al. (2009) rapporterade en kvinna som utvecklade myokloniska ryckningar och generaliserade anfall vid 27 års ålder, akut bilateral sensorineural hörselnedsättning vid 37 års ålder, genomgick bilateral kataraktkirurgi vid 39 års ålder och visade progressiv balansförlust och armsvaghet vid 47 års ålder. Fysisk undersökning vid 49 års ålder visade vissa retinala pigmentförändringar, dysartri, proximal muskelsvaghet och cerebellär ataxi. Skelettmuskelbiopsi visade COX-brist och ruggiga röda fibrer, vilket stämmer överens med mitokondriell ackumulering. Genetisk analys identifierade en heteroplasmatisk mutation i MTTP-genen (590075.0003). Mutationen segregerade med cytokrom c-oxidasaktivitet i enstaka muskelfibrer.