Amiodarone-induced thyrotoxicosis
Amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT) występuje u 2-12% pacjentów leczonych przewlekle amiodaronem. Niektóre badania wskazują, że częstość występowania zależy od spożycia jodu w diecie danej populacji; AIT przeważa na obszarach o niskim spożyciu jodu (np. w Europie Środkowej) i jest raczej rzadka na obszarach bogatych w jod (np. w Ameryce Północnej i Wielkiej Brytanii).371129 Jednak w badaniu holenderskim obejmującym osoby z eutyreozą mieszkające na obszarze o umiarkowanie wystarczającym spożyciu jodu, częstość występowania AIT była dwukrotnie większa niż AIH.30 Podobnie jak w przypadku niedoczynności tarczycy, nie ma zależności między dobową lub skumulowaną dawką amiodaronu a częstością występowania tyreotoksykozy.
U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności tarczycy uważa się, że tyreotoksykoza jest wynikiem indukowanej jodem nadmiernej syntezy hormonów tarczycy (AIT typu I). Jej patogeneza związana jest z wpływem przeciążenia jodem na nieprawidłowo funkcjonujące tarczyce, takie jak wole guzkowe, guzek autonomiczny czy utajona choroba Gravesa-Basedowa. W wyniku zaburzeń wewnętrznych mechanizmów autoregulacyjnych regulujących gospodarkę jodem w tarczycy, nadczynność tarczycy występuje w obecności nadmiaru jodu u osób podatnych. Jest to przykład zjawiska Jod-Basedowa, podobnego do występowania nadczynności tarczycy u pacjentów z wolem endemicznym z niedoborem jodu po ekspozycji na jod. Dlatego AIT typu I może wskazywać na zdemaskowanie podstawowej nieprawidłowości tarczycy lub niedoboru jodu przez leczenie amiodaronem.37
U pacjentów z pozornie prawidłową tarczycą, tyreotoksykoza jest wynikiem uszkodzenia gruczołu i w konsekwencji uwolnienia do krążenia preformowanych hormonów tarczycy (AIT typu II). Badania in vitro wykazały, że amiodaron jest cytotoksyczny dla komórek tarczycy FRTL-5; efekt ten był hamowany przez leczenie deksametazonem lub nadchloranem.33 Podobnie, umiarkowane do ciężkiego uszkodzenie i przerwanie ciągłości pęcherzyków zostało wykazane w badaniu histopatologicznym tarczycy uzyskanej od pacjentów z AIT typu II.3334 Stwierdzenie znacznie podwyższonego stężenia interleukiny-6 (IL-6) w surowicy u chorych na AIT typu II dodatkowo potwierdza ten destrukcyjno-zapalny proces, podczas gdy u chorych na AIT typu I stężenie IL-6 jest prawidłowe lub nieznacznie podwyższone.3536
Tyrotoksykoza u chorych na AIT typu II ma zwykle charakter samoograniczający się, co można tłumaczyć zależnym od dawki działaniem cytotoksycznym amiodaronu. Gdy wewnątrztarczycowe stężenie amiodaronu przekroczy pewien próg, uszkodzenie komórek prowadzi do tyreotoksykozy, ponieważ zawartość tarczycy przedostaje się do krwiobiegu. Wewnątrztarczycowe stężenie amiodaronu również uległoby zmniejszeniu, umożliwiając naprawę i przywrócenie eutyreozy.37 Sporadycznie niedoczynność tarczycy wymagająca substytucji lewotyroksyną może być wynikiem rozległego uszkodzenia pęcherzyków.38
CECHY KLINICZNE I DIAGNOZA
Tyrotoksykozę podejrzewa się, jeśli u pacjentów leczonych amiodaronem wystąpi niewyjaśniona utrata masy ciała, pocenie się, drżenie, tachykardia zatokowa lub pogorszenie podstawowych zaburzeń serca. Podobnie, AIT należy rozważyć w przypadku pojawienia się nowych nadkomorowych zaburzeń rytmu serca, takich jak częstoskurcz lub migotanie przedsionków. Cechy odróżniające AIT typu I od AIT typu II podsumowano w tabeli 3; należy jednak pamiętać, że oba procesy patologiczne mogą współistnieć w tym samym gruczole. U pacjentów z AIT typu I zwykle stwierdza się wole wieloguzkowe lub rozlane, natomiast u pacjentów z AIT typu II w badaniu przedmiotowym może występować małe, tkliwe wole. Pacjenci mogą jednak nie mieć klasycznych objawów tyreotoksykozy, która u osób z wolem tkliwym może być czasami mylona z podostrym zapaleniem tarczycy. Rozwój tyreotoksykozy jest często nieprzewidywalny; jej początek jest zwykle nagły i gwałtowny, bez poprzedzających go subklinicznych wyników badań biochemicznych.371130 Dlatego ważne jest, aby edukować pacjentów, aby zwracali uwagę na cechy tyreotoksykozy i szybko szukali leczenia.
- View inline
- View popup
Cechy różnicujące typ I od typu II AIT3-150
Tyrotoksykoza jest rozpoznawana biochemicznie na podstawie wyraźnego wzrostu stężenia wolnej T4 w surowicy (lub wysokiego wskaźnika całkowitej T4 i wolnej tyroksyny), z TSH w surowicy często tłumione do niewykrywalnych poziomów. Poziom T3 w surowicy u takich osób może być podwyższony lub prawidłowy; wystąpienie toksyczności T4 jest jedną z charakterystycznych cech AIT. Chociaż rozróżnienie tych dwóch postaci AIT nie zawsze jest możliwe, jest ono przydatne w celu ustalenia najbardziej odpowiedniego leczenia. Pomocne w tym względzie może być badanie RAIU tarczycy, ponieważ 24-godzinny wychwyt jest zwykle prawidłowy lub wysoki u pacjentów z AIT typu I i niski lub obniżony w AIT typu II.283940 Pomiar stężenia krążącej IL-6 również wydaje się obiecującym czynnikiem różnicującym, ale nie jest on powszechnie dostępny.3536 W niedawno przeprowadzonym badaniu stwierdzono, że sonografia dopplerowska z kolorowym przepływem pozwala na szybkie różnicowanie między dwoma typami AIT. W ocenie 27 kolejnych pacjentów za pomocą tej techniki przed rozpoczęciem leczenia przeciwtarczycowego wykazano miąższowy przepływ krwi u wszystkich pacjentów z AIT typu I, natomiast nie stwierdzono go u wszystkich pacjentów z AIT typu II.41
TREATMENT
W przeciwieństwie do niedoczynności tarczycy, którą stosunkowo łatwo leczy się substytucją hormonów tarczycy, leczenie nadczynności tarczycy może być trudne, a strategie leczenia muszą być dostosowane indywidualnie. U pacjentów z łagodną tyreotoksykozą i prawidłowym gruczołem tarczowym lub małym wolem, stan nadczynności tarczycy często ustępuje szybko po odstawieniu amiodaronu. I odwrotnie, u pacjentów z nieprawidłowym gruczołem tarczowym może utrzymywać się nadczynność tarczycy nawet kilka miesięcy po odstawieniu amiodaronu.1139 Odstawienie amiodaronu jest możliwe tylko wtedy, gdy zaburzenia rytmu serca nie zagrażają życiu i mogą być w zadowalającym stopniu kontrolowane za pomocą innych leków. Oprócz odstawienia amiodaronu, ostateczne leczenie tyreotoksykozy obejmuje stosowanie tionamidów, kortykosteroidów w dużych dawkach, nadchloranu, litu, plazmaferezy i chirurgii.
Postępowanie medyczne u pacjentów z AIT podsumowano w ramce FB2. U pacjentów z nieprawidłowym funkcjonowaniem tarczycy i ciężką tyreotoksykozą (AIT typu I) można zastosować tionamidy w celu zablokowania syntezy hormonów tarczycy. Wymagane są jednak duże dawki (np. karbimazol lub metimazol 40-60 mg/dobę lub propylotiouracyl 100-150 mg qid), ponieważ tionamidy są mniej skuteczne w obecności wysokich stężeń jodków wewnątrztarczycowych. Chociaż w większości przypadków dawkę można zmniejszyć po 6-12 tygodniach, u pacjentów kontynuujących leczenie amiodaronem zwykle konieczne jest długotrwałe przyjmowanie leków przeciwtarczycowych.373642 Niektórzy badacze preferują kontynuowanie podawania leków przeciwtarczycowych, aby utrzymać całkowity lub częściowy blok syntezy hormonów tarczycy tak długo, jak długo pacjenci są leczeni amiodaronem, a w razie wystąpienia niedoczynności tarczycy stosować substytucję lewotyroksyną.43 W sporadycznych przypadkach osoby leczone mogą pozostawać w niedoczynności tarczycy nawet po odstawieniu leku przeciwtarczycowego.42
Jeśli tyreotoksykoza jest ciężka lub nieodpowiednio leczona tionamidami, w celu skutecznej kontroli można dodać nadchloran potasu (250 mg co 6 godzin). Nadchloran kompetycyjnie blokuje przedostawanie się jodków do tarczycy poprzez wpływ na Na+/I-symporter, ale nie ma wpływu na sam proces jodowania.44 Jest on koncentrowany przez tkankę tarczycy w sposób podobny do jodku, ale nie jest znacząco metabolizowany w gruczole ani obwodowo. Połączenie leczenia nadchloranem potasu i metimazolem wydaje się szczególnie skuteczne u chorych z ciężką tyreotoksykozą, najprawdopodobniej dlatego, że nadchloran hamuje aktywny transport jodków do tarczycy, podczas gdy metimazol blokuje wewnątrztarczycową syntezę hormonów tarczycy.394345 Nadchloran należy odstawić taśmowo i odstawić po okresie 4-6 tygodni, natomiast metimazol kontynuuje się do czasu przywrócenia eutyreozy. Długotrwałe stosowanie nadchloranu nie jest zalecane ze względu na jego związek ze śmiertelną niedokrwistością aplastyczną.44
Terapia dużymi dawkami glikokortykoidów może być przydatna, jeśli tyreotoksykoza nie jest kontrolowana lub jeśli wystąpi jej zaostrzenie. Steroidy pomagają poprzez hamowanie aktywności 5′-deiodynazy, a być może także poprzez bezpośredni wpływ na tarczycę. Jednak działania niepożądane związane z podawaniem dużych dawek steroidów zmniejszają atrakcyjność tej opcji. Co więcej, zmniejszenie dawki steroidów może wiązać się z nawrotem tyreotoksykozy.73646
U pacjentów z pozornie prawidłową tarczycą (typ II AIT) tyreotoksykoza jest zwykle przemijająca i ustępuje po odstawieniu amiodaronu. Sporadycznie może dojść do samoistnej remisji mimo dalszego stosowania amiodaronu.1137 Leczenie kortykosteroidami (np. prednizonem w dawce 40-60 mg/dobę) prowadzi jednak do szybszego powrotu do zdrowia po tej zapalnej lub destrukcyjnej postaci zapalenia tarczycy. W badaniu obejmującym 24 kolejnych pacjentów, prawidłowe stężenie wolnej T3 w surowicy osiągnięto po średnio 8 dniach u pacjentów z AIT typu II przyjmujących prednizon, w porównaniu do średnio 4 tygodni u pacjentów z AIT typu I leczonych kombinacją metimazolu i nadchloranu potasu.36
Ostatnio wykazano, że stosowanie węglanu litu u pacjentów z AIT z cięższą tyreotoksykozą powoduje szybszą normalizację czynności tarczycy. W badaniu tym, obejmującym 21 pacjentów z AIT, czas do przywrócenia prawidłowej czynności tarczycy u pacjentów leczonych kombinacją litu i propylotiouracylu wynosił jednakowo 4-5 tygodni, w porównaniu ze średnią ponad 10 tygodni u pacjentów otrzymujących sam propylotiouracyl.47 Uważa się, że lit, oprócz hamowania uwalniania hormonów tarczycy, wpływa również na wytwarzanie hormonów tarczycy. Ponieważ w powyższym badaniu amiodaron został odstawiony u wszystkich uczestników, konieczne są dalsze badania, aby ustalić, czy terapia litem pozostaje skuteczna u osób, które wymagają kontynuacji leczenia amiodaronem. Aby uniknąć potencjalnych powikłań związanych z terapią węglanem litu, należy prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków w celu utrzymania stężenia litu w surowicy w zakresie terapeutycznym (0,6-1,2 mEq/l).48
Należy zdawać sobie sprawę, że adiuwantowe stosowanie antagonistów β-adrenergicznych w celu objawowego łagodzenia objawów tyreotoksykozy jest czasami przeciwwskazane u pacjentów z upośledzoną czynnością mięśnia sercowego; ponadto połączenie z amiodaronem może powodować bradykardię i zatrzymanie akcji zatokowej.11 W sytuacji, gdy stan pacjenta nie poprawia się po zastosowaniu leczenia farmakologicznego, a odstawienie amiodaronu jest niepraktyczne, bardziej wskazana może być całkowita lub prawie całkowita tyreoidektomia. Powoduje to szybką kontrolę tyreotoksykozy i pozwala na kontynuację leczenia amiodaronem, chociaż pacjenci muszą być w stanie wytrzymać stres związany z operacją.4950
Jod promieniotwórczy nie jest na ogół skuteczny w leczeniu pacjentów z AIT, ponieważ dominujące wysokie stężenie jodków uniemożliwia wystarczający wychwyt radioizotopu przez tarczycę.11Co więcej, może to prowadzić do początkowego zaostrzenia stanu nadczynności tarczycy z powodu uwalniania wcześniej przygotowanych hormonów. W obszarach granicznego niedoboru jodu pacjenci z wolem rozlanym lub guzkowym mogą mieć prawidłowe lub wysokie RAIU pomimo obecności AIT.40 Wydaje się możliwe, że u tych osób tarczyca nie jest w stanie normalnie przystosować się do nadmiaru jodków; przypuszczalnie pacjenci ci mogą reagować na terapię jodem radioaktywnym. Plazmafereza była czasami stosowana, choć nie zawsze z powodzeniem, w celu złagodzenia ciężkiej tyreotoksykozy opornej na leczenie.5152