Antes de delinear porque é que a ideia de um gene fraco está errada, vou esclarecer o que é um gene fraco e como é que é uma hipótese, eles já foram vantajosos. Um gene frugal resulta em um fenótipo que é ‘…excepcionalmente eficiente na ingestão e/ou utilização dos alimentos’.1 Sugere-se que nosso ambiente histórico foi pontuado por períodos de fome. Prentice,9 por exemplo, afirmou que ‘a fome tem sido uma pressão seletiva sempre presente nas populações humanas’ e Chakravarthy e Booth12 afirmaram que ‘não era incomum que nossos… antepassados passassem por períodos de festa (durante a abundância de alimentos) misturados com períodos de fome…’ Prentice16 detalhou muitos casos de fome histórica como evidência de apoio direto. Dado este cenário de alternância de festa e fome, Prentice17 sugeriu que “…adaptações que permitissem a um organismo deitar rapidamente gordura em períodos de excedente alimentar teriam uma vantagem de sobrevivência nos períodos recíprocos de…fome”. Seguindo o Neel,1 presume-se que estes genes actuem através da selecção na ingestão alimentar. Os efeitos nos gastos não são descontados, mas considerados menos prováveis.16 Sugere-se que genes parcimoniosos sejam positivamente selecionados para o ambiente histórico do banquete-família, porque durante os períodos de festa eles fazem as pessoas engordarem. Esta gordura fornece a energia necessária para que os indivíduos sobrevivam durante as fomes subsequentes. Como foi dito por Neel1 “Subsequentemente, durante as fomes, indivíduos com o genótipo “parcimonioso” teriam uma vantagem de sobrevivência porque dependiam de energia maior, previamente armazenada, para manter a homeostase, enquanto aqueles sem genótipos “parcimoniosos” estariam em desvantagem e teriam menos probabilidade de sobreviver”. A ênfase foi, portanto, inicialmente colocada no aumento da sobrevivência, mas uma segunda vantagem, notada mais tarde, foi que genes parcimoniosos também poderiam sustentar a fecundidade durante a fome. Tal como foi dito por Prentice16 ‘…esta selecção teria sido mediada através da supressão da fertilidade bem como da mortalidade real’ (ver também Wells18). Num ambiente caracterizado por festa e fome, os genes parcimoniosos são postulados para serem selecionados positivamente devido às vantagens de sobrevivência e fecundidade conferidas pela gordura depositada entre as fomes. Na sociedade moderna, onde existe uma abundância perpétua de alimentos, estes genes preparam seus portadores para a fome que nunca se materializa, e a consequência é a obesidade generalizada.
Por que este argumento é falho
Haldane25 foi um dos primeiros a desenvolver um tratamento quantitativo da expectativa de propagação de um alelo mutante dominante (A) vantajoso em comparação com o alelo alternativo (a). Dada uma vantagem seletiva (k) de apenas 0,001, ou seja, um aumento do benefício de sobrevivência ou fecundidade de apenas 0,1% para os portadores do alelo A versus homozigoto ‘aa’, o número de gerações necessárias para que o alelo A se espalhasse de 1% da população loci para 99% foi calculado como 16 500 gerações. Os humanos modernos evoluíram dos antepassados homozigotos na África há cerca de 2 milhões de anos. Com um tempo de geração de cerca de 20-30 anos, isto equivale a cerca de 100 000-70 000 gerações. Conseqüentemente, se mutações vantajosas (A) em genes potencialmente parcimoniosos surgissem aleatoriamente ao longo deste período, e estes genes proporcionassem uma vantagem seletiva maior que 0,1%, então a maioria destes genes (cerca de 80%) seria fixada em prevalência >99%. Os 20% restantes das mutações teriam ocorrido durante as últimas 16 500 gerações e ainda não teriam aumentado para >99% de prevalência. Se a idéia do gene parcimonioso estiver correta, todos nós deveríamos ter herdado mutações vantajosas em genes parcimoniosos, e se essas mutações causarem obesidade, como a hipótese sugere, todos nós deveríamos ser obesos. No entanto, mesmo nos Estados Unidos, apenas 20-30% dos indivíduos são obesos.26, 27 Na verdade, 30% dos americanos nem sequer são obesos e são resistentes ao ganho de peso.28
Uma solução potencial para este problema com a hipótese do gene frugal pode ser que a fome tem sido um fator que tem impulsionado a evolução dos genes frugal por um período de tempo muito mais curto. Há uma diferença de opinião entre os proponentes da ideia de genes parcimoniosos sobre esta questão. Chakravarthy e Booth12 exemplificam uma posição de que toda a seleção para genes parcimoniosos ocorreu antes do Neolítico. Isto é paralelo à afirmação de Prentice16 de que “a fome tem sido uma característica seletiva sempre presente nas populações humanas”. Por outro lado, Prentice17 argumenta que a fome só tem sido uma força seletiva desde que desenvolvemos a agricultura há 12 000 anos. Como detalhado acima, se a selecção positiva tivesse actuado sobre genes parcimoniosos durante 70 000-100 000 gerações, todos nós seríamos gordos. E a idéia alternativa de que a fome só tem selecionado genes parcimoniosos nos últimos 12.000 anos (400-600 gerações)? Claramente, qualquer gene que apenas proporcionasse uma vantagem seletiva (k) de 0,001 não teria nenhuma chance de se espalhar ao longo deste período: nesse caso todos nós seríamos magros.
Uma maneira alternativa de olhar para este problema é virar a questão e perguntar que valor seletivo seria necessário para que um alelo se espalhasse para 30% da população ao longo de 600 gerações? (ou seja, para produzir obesidade em 30% dos indivíduos). Modelar a propagação dos alelos dominantes sugere que o k teria de ser em torno de 0,03 para gerar um deslocamento de alelo de 1 a 30% em 600 gerações. Ou seja, uma diferença na sobrevivência ou fecundidade de 3% entre os portadores homozigotos ou heterozigotos do alelo A e os portadores homozigotos da aa aa em cada geração. No resto deste artigo, farei com que a diferença de sobrevivência ou fecundidade por geração entre indivíduos obesos e não obesos, como consequência da exposição à fome, seja insuficiente para gerar o fundo genético observado para a epidemia atual.
Períodos de insegurança alimentar são relativamente comuns e historicamente têm ocorrido cerca de uma vez a cada década.29, 30 Estes períodos, porém, sem mortalidade não são importantes para a seleção genética. A fome, com mortalidade significativa, tem sido relativamente rara. Estudos demográficos sugerem que a fome ocorre cerca de uma vez a cada 150 anos (Dupaquier31 e Ho32), ou seja, cerca de uma vez a cada 5-7 gerações. Se a fome proporcionasse a força seletiva, cada fome precisaria envolver uma diferença de mortalidade entre os portadores de A e de alelo cerca de 5-7 vezes maior que o valor crítico de k por geração de 0,03. A diferença de mortalidade entre obesos (portadores de AA ou Aa) e magros (portadores de aa) durante a fome precisaria estar entre 15 e 21%.
É freqüentemente sugerido que a mortalidade por fome varia entre 20 e 60%. Contudo, as estimativas do impacto da fome na mortalidade são rotineiramente exageradas, muitas vezes confundindo os efeitos da mortalidade com a emigração. Fomes mais recentes, onde tem havido melhor manutenção de registos, sugerem que normalmente a mortalidade durante as fomes plurianuais mesmo prolongadas raramente excede 10% da população (ver referências Speakman22, 23). Por exemplo, a Figura 1a mostra a mortalidade durante a fome “grande salto em frente” chinesa entre 1958 e 1960 nos seis distritos em torno de WuHu em Anhui.33 Estes dados são particularmente úteis porque as restrições à circulação durante esta fome significam que a mortalidade não é confundida com a emigração. A mortalidade total durante os dois principais anos de fome (1959 e 1960) foi de 12,1%, mas a mortalidade pré e pós-fome foi em média de 1,2% por ano, portanto 9,7% no total pode ser diretamente atribuível à fome. Há registros disponíveis para muitas fomes e um padrão semelhante emerge. O nível de mortalidade relatada (em 5-12%) fica abaixo do aumento de 15-21% na mortalidade necessária para selecionar para genes parcimoniosos.
Mortalidade anual (a) e taxas de nascimento (b) em WuHu, província de AnHui, China, entre 1956 e 1965. O ‘grande salto em frente’ da fome mostrado pela barra começou em meados de 1958 e durou até o final de 1960. Dados traçados em tabelas de St Clair et al.33
>Embora as taxas de mortalidade por fome não pareçam altas o suficiente para selecionar para genes parcimoniosos, a diferença entre a mortalidade observada durante a fome de 5-12% e a mortalidade requerida entre portadores e não portadores do genótipo parcimonioso de 15-21% não é tão grande assim, e talvez dentro da faixa de erro em ambos os números. No entanto, se fizermos a generosa suposição de que estes números realmente coincidem, absolutamente toda a mortalidade durante a fome teria que recair sobre os portadores do alelo “aa” não frugal. Quaisquer sujeitos obesos portadores dos genótipos Aa ou AA thrifty teriam de ser completamente poupados a qualquer mortalidade. A hipótese do gene parcimonioso sugere que os portadores dos “genes parcimoniosos” sobrevivem porque depositam gordura entre as fomes. A implicação disto é que o principal factor causador da mortalidade por fome é o esgotamento das reservas energéticas – isto é, a fome, e que as pessoas mais gordas ficam sem reservas mais lentamente. Os registros de mortalidade por fome, no entanto, mostram conclusivamente que a maioria dos indivíduos, durante a maioria das fomes, não morre de fome (por exemplo, as referências 34, 35, 36, 37). Há algumas exceções onde a fome é a principal causa de morte, mas estas parecem ser fomes incomuns em pequenas ilhas.38 A maioria das pessoas, na maioria das fomes, morre de doenças, particularmente cólera e febre tifóide, e distúrbios como diarréia.
As causas da mortalidade por fome são previsivelmente complexas. No entanto, um fator importante para que as pessoas adquiram essas doenças e distúrbios durante a fome é, em parte, porque passam fome, e isso as força a fazer escolhas desastrosas em sua seleção alimentar. As pessoas comem rotineiramente carniça e cadáveres em decomposição, e esses hábitos aumentam muito a probabilidade de problemas gastrointestinais como a diarréia. Há uma quebra geral nas condições sanitárias, e o abastecimento de água muitas vezes fica contaminado. Isto leva a condições em que a cólera39 e a febre tifóide se disseminam. O sarampo e o tifo (por exemplo, Raoult et al.40) também são comuns entre as vítimas da fome. Dadas as razões pelas quais a maioria das pessoas morre de fome, parece improvável que esta mortalidade seja totalmente tendenciosa em relação aos indivíduos inicialmente magros, poupando completamente os obesos.
Pode ser argumentado que embora a causa final da morte seja normalmente a doença, a mortalidade ainda pode ser tendenciosa em relação aos indivíduos magros. Isto porque as pessoas magras estão mais próximas da fome, e assim podem fazer escolhas alimentares mais pobres em desespero, e podem ter sistemas imunológicos mais pobres, tornando-as mais suscetíveis a doenças. Algumas evidências apoiam este ponto de vista, já que o desperdício grave é um preditor de risco de doença e mortalidade entre as vítimas da fome (Lindtjorn et al.41 e Collins e Myatt42). O índice de massa corporal (IMC) não é um bom preditor do risco de mortalidade porque o odema da fome frequentemente inflaciona o IMC.42
Como o desperdício se relaciona com o peso corporal inicial ou a gordura, no entanto, permanece pouco claro – e fatores como idade, status social, gênero e agressão competitiva podem ser fatores mais significativos que a condição corporal inicial (por exemplo, a hipótese de direito à mortalidade por fome; Sen43). Infelizmente, não temos dados sobre uma população de indivíduos que mediram a gordura corporal antes da fome (ou mesmo o IMC) e uma indicação de como essas diferenças se traduziram na sobrevivência à fome. No entanto, temos dados abundantes sobre a morte durante a fome, e os padrões se repetem em quase todas as fomes para as quais temos dados. As pessoas que morrem são crianças menores de 10 anos e idosos maiores de 40 anos.44, 45, 46, 47 Em relação às pessoas com mais de 40 anos, elas já terão, na maioria dos casos, transmitido seus genes; portanto, sua mortalidade só poderia ter efeitos indiretos, talvez influenciando a probabilidade de mortalidade entre seus filhos ou netos, por causa da ausência de cuidados prolongados. Além disso, a mortalidade em crianças menores de 10 anos não pode ter sido tendenciosa em relação aos obesos, porque a obesidade infantil era praticamente desconhecida em todas as populações até muito recentemente.
Sumário dos efeitos dos genes parcimoniosos sobre a mortalidade
Sumarizando os argumentos acima, se tomarmos a posição adotada por Prentice17 de que a seleção em favor dos genes parcimoniosos só ocorreu nos últimos 12 000 anos, os níveis de mortalidade durante a fome e a demografia desta mortalidade não fornecem uma força seletiva suficiente para favorecer a disseminação dos genes parcimoniosos em 30% da população. Isso nos deixa com várias alternativas. Primeiro, a proposta de Chakravarthy e Booth12 de que a fome se estendeu até o início do gênero Homo pode estar correta, mas nesse caso todos nós teríamos herdado a parcimônia em nossos genes e todos seríamos obesos – o que evidentemente não somos. Em segundo lugar, a mortalidade durante a fome pode não ser o fator importante. Os obesos podem não morrer de fome com mais frequência, mas podem ser capazes de continuar a procriar, e consequentemente obter uma vantagem de fecundidade. Terceiro, toda a idéia pode estar errada, e a base genética da epidemia de obesidade pode ser devida a algum processo completamente diferente. Eu defendi esta terceira possibilidade.24 Vou concluir este trabalho considerando a sugestão alternativa de que são as diferenças de fecundidade entre indivíduos obesos e magros durante a fome que fornecem a pressão seletiva para genes parcimoniosos, e vou então elaborar sobre o processo alternativo apresentado anteriormente.
Famina e fecundidade
A sugestão de que os obesos retêm maior fecundidade durante a fome tem muito a elogiar. A sugestão é que os níveis de gordura corporal têm implicações importantes para a função reprodutiva, e que quando a gordura corporal cai abaixo de um nível crítico, as funções reprodutivas são encerradas.48, 49, 50 Pessoas obesas entrando em uma situação de fome alcançariam em teoria este limiar para uma condição reprodutiva sustentada mais tarde, e consequentemente reteriam a fecundidade por mais tempo. A evidência de que a fome tem efeitos profundos sobre a fecundidade é muito mais forte do que a fraca evidência sobre os efeitos da mortalidade resumida acima. Por exemplo, a Figura 1b mostra a fecundidade durante o “grande salto em frente” da fome na China para a mesma área que as estatísticas de mortalidade na Figura 1a.33 A taxa de nascimentos antes da fome em 1956-1958 é em média de cerca de 36 nascimentos por 1000 pessoas, mas durante os anos de fome de 1959 e 1960 e no ano seguinte de 1961, cai para 21,0, 8,6 e 11,1 nascimentos por 1000 pessoas, respectivamente (média de apenas cerca de 13 nascimentos por 1000). Este nível de fecundidade é 60% mais baixo do que o anterior à fome. Se essa fecundidade fosse tendenciosa para indivíduos que antes da fome eram obesos, os portadores obesos de um alelo ‘A’ parcimonioso teriam facilmente vantagem seletiva suficiente para a disseminação dos genes parcimoniosos ao longo dos 10 000 anos desde o início da agricultura (k=0,15-0,21).
No entanto, há um problema com este cálculo. Após a fome, a taxa de natalidade não volta à taxa de pré-fome de 36 nascimentos por ano, mas salta para cerca de 50 nascimentos por ano, e esta taxa elevada é mantida pelo menos durante os 4 anos que os registros são relatados por St Clair et al.33 Este efeito de ricochete após a fome compensa completamente a redução da fecundidade durante os anos de fome. Se for considerada uma janela de fecundidade média, que abrange o período da fome e os anos imediatos pós-fome, o efeito resultante da fome sobre a fecundidade é virtualmente zero. No caso da fome em WuHu (Figura 1b), a fecundidade média entre 1956 e 1958 foi de 35,6 nascimentos por ano por 1000 pessoas, e entre 1959 e 1965 foi de 34,8 (t=0,1, P=0,92). Esta poderia ser uma incidência isolada onde as mudanças no estilo de vida da população estavam levando a taxas de natalidade elevadas ao longo do tempo, mas estudos de várias fomes diferentes revelam efeitos similares. Por exemplo, as taxas de recrutamento de homens de 18 anos de idade de famílias com ocupações manuais no exército holandês, 18 anos após a fome holandesa de inverno de 1944-1945 (Figura 2), mostram uma queda no recrutamento, que corresponderia a uma queda nas concepções durante a fome, seguida de um aumento no recrutamento correspondente ao período imediato pós-fome.51 Estas mudanças não foram observadas em áreas adjacentes do país não sujeitas à fome (Figura 2). O efeito líquido da fome, tendo em conta não só o declínio da fecundidade durante a fome, mas também a recuperação pós-fome, é novamente praticamente nulo. As pequenas diferenças na fecundidade geral, mesmo que tendenciosas para os obesos, são insuficientes para resgatar a hipótese do gene parcimonioso.
Números de indutores no exército holandês aos 18 anos de idade em relação ao mês de nascimento, de uma área exposta à fome holandesa de inverno (círculos preenchidos) e de uma área poupada da fome (círculos abertos). A fome indicada pela barra começou em novembro de 1944 e durou até maio de 1945. Dados interpolados a partir de gráficos em Stein.51
Há vários outros problemas com o argumento da fecundidade. As evidências sugerem que o estímulo que causa o desligamento do sistema reprodutivo não é na verdade os níveis absolutos de gordura corporal, mas a experiência imediata de desequilíbrio energético e estado de oxidação intracelular do combustível.52, 53 A infertilidade da fome afeta provavelmente tanto as pessoas obesas quanto as magras, pois ambas estão expostas a um grave desequilíbrio energético negativo. Além disso, a diminuição da atividade reprodutiva também refletirá, em parte, a mudança das condições sociais. Por exemplo, os casais são frequentemente separados por períodos prolongados durante a fome, porque um dos parceiros sai em busca de alimentos. Estes factores sociais dificilmente seriam tendenciosos no que diz respeito à condição corporal. Além disso, evidências sugerem que a obesidade tem efeitos negativos no desempenho reprodutivo tanto em modelos animais54 como humanos.55, 56, 57, 58 Mesmo que houvesse um viés na fecundidade em relação a indivíduos obesos durante a fome, isso provavelmente seria compensado pelos efeitos prejudiciais da obesidade entre fomes, que se estendem por períodos muito mais longos.
No entanto, vamos considerar que estou errado. Imaginemos que a fome causou a seleção de genes parcimoniosos e minhas interpretações dos níveis e padrões de mortalidade e fecundidade da fome são errôneas. Como poderíamos testar essa ideia directamente? A maneira mais fácil de testar a hipótese do “gene frugal” é examinar os níveis de obesidade entre as populações nos períodos entre as fomes. Se houve seleção para “genes parcimoniosos”, então uma população portadora desses genes deve se tornar obesa entre as fomes. Se eles não exibem um fenótipo obeso, então é impossível ver como eles poderiam derivar uma vantagem do seu genótipo parcimonioso. A vantagem de ter genes parcimoniosos em todas as formulações da hipótese publicada até hoje é que indivíduos entre fomes engordam.
Eu já resumi alguns dados sobre a condição corporal de caçadores modernos coletores e comunidades de agricultura de subsistência (por exemplo, referências59, 60, 61, 62, 63) mostrando que entre fomes essas pessoas não engordam.22, 23 Contudo, pode-se argumentar que estas são as populações erradas para investigar porque estas sociedades nunca desenvolveram uma agricultura organizada e, portanto, nunca foram expostas à “fome real” sensu.17 A ausência de um aumento da gordura nestas populações pode, portanto, apoiar uma interpretação de que a fome e a selecção de genes parcimoniosos só ocorreu nos últimos 12 000 anos em sociedades que desenvolveram a agricultura. No entanto, se examinarmos os níveis históricos de obesidade (antes da recente epidemia) nas sociedades que desenvolveram a agricultura, durante os períodos entre as fomes, encontramos o mesmo padrão. Por exemplo, nos Estados Unidos, no final da década de 1890, os níveis de obesidade eram apenas em torno de 3%,64 no entanto, essas populações não passavam fome desde 1816, pois os indivíduos que expressavam um genótipo parcimonioso utilizavam seus genes para depositar um grande estoque de gordura.