OMIM Entry – # 545000 – EPILEPSIA MYOCLONIC ASSOCIADA COM FIBRAS RAGGED-RED; MERRF

TEXTO

Um sinal numérico (#) é usado com esta entrada porque esta síndrome representa um fenótipo que pode ser produzido por mutação em mais de 1 gene mitocondrial, por exemplo, MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Características da síndrome MERRF também foram associadas à mutação no gene MTND5 (516005).

Fukuhara et al. (1980) forneceram um relato precoce de epilepsia mioclônica associada a fibras vermelho-ragged (MERRF). Para características clínicas detalhadas, veja MOLECULAR GENETICS

Rosing et al. (1985) descreveram uma extensa família na qual muitos membros mostraram esta combinação de anormalidades que vai pela designação acrônima de síndrome MERRF. A herança autossômica dominante, autossômica recessiva e ligada ao X poderia ser excluída. A variabilidade de expressão e as características variáveis da herança eram consistentes com a mutação no DNA mitocondrial. O espectro clínico foi considerado compatível com o modelo de proporcionalidade dos mtDNAs mutantes e do tipo selvagem. Os níveis séricos de piruvato ou piruvato e lactato foram elevados.

Embora o defeito genético seja transmitido através da linhagem materna, o fenótipo clínico varia muito dentro de um pedigree, consistente com uma população heteroplásmica de mtDNAs, alguns dos quais são do tipo selvagem e outros mutantes. No músculo esquelético, o defeito bioquímico é frequentemente segmentar (Matsuoka et al., 1991), sugerindo uma distribuição não transgênica dos mtDNAs do tipo mutante e selvagem dentro de uma célula muscular.

Uma mutação específica no DNA mitocondrial foi demonstrada pela primeira vez por Shoffner et al. (1990) (MTTK, 590060.0001). A mutação A-to-G no nucleotídeo 8344 representa de 80 a 90% dos casos de MERRF (Shoffner e Wallace, 1992). Bioquimicamente, a mutação produz múltiplas deficiências nos complexos enzimáticos da cadeia respiratória, envolvendo de forma mais proeminente a NADH-CoQ redutase (complexo I) em citocromo c oxidase (COX) (complexo IV), consistente com um defeito na tradução de todos os genes codificados com mtDNA (Wallace et al., 1988; Bindoff et al., 1991). Chomyn et al. (1991) mostraram que a transferência de mtDNAs transportando a mutação para linhas de células humanas sem seu próprio DNA mitocondrial resultou em um grave defeito na tradução mitocondrial nas células receptoras, independente do fundo nuclear, implicando que a mutação do tRNA em si é suficiente para causar a doença.

Holme et al. (1993) relataram uma mulher com múltiplos lipomas simétricos (MSL; ver 151800) na área do pescoço e ombro associada a uma mutação heteroplásmica c.8344A-G no gene MTTK (590060.0001). Seu filho, que também era portador da mutação, tinha síndrome MERRF; a mãe não apresentava sinais de síndrome MERRF. A fração de mtDNA mutante na mulher variou entre 62% e 80% nos fibroblastos de pele cultivada, linfócitos, tecido adiposo normal e muscular, enquanto a fração de mtDNA mutante nos lipomas variou de 90 a 94%. O exame ultra-estrutural dos lipomas revelou numerosas mitocôndrias e inclusões densas de elétrons em alguns adipócitos. Holme et al. (1993) concluíram que a mutação pode perturbar, direta ou indiretamente, o processo de maturação dos adipócitos, aumentando o risco de formação de lipoma.

Em vários membros afetados de 3 gerações de parentesco sardo com síndrome hereditária materna caracterizada por características tanto de MERRF quanto de MELAS (540000), Zeviani et al. (1993) identificaram uma mutação no gene MTTK (590060.0002). A quantidade relativa de mtDNA mutante em músculo correlacionou-se com a gravidade da apresentação clínica. As características clínicas incluíram epilepsia mioclônica, surdez neural, ataxia e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais.

Em uma mãe e filha com síndrome de sobreposição MERFF/MELAS, Nakamura et al. (1995) identificaram uma mutação heteroplásmica no gene MTTS1 (590080.0001). A probanda em seu estudo foi uma mulher de 26 anos, mentalmente retardada, que tinha tido ataques epilépticos desde os 15 anos de idade. Aos 20 anos de idade, desenvolveram-se sintomas claros da síndrome MERRF, incluindo convulsões mioclônicas, convulsões tônico-clônicas generalizadas e distúrbios auditivos paroxísticos. Ela também mostrou deterioração mental, fraqueza atrofia muscular e ataxia truncal. Os níveis de lactato no sangue e líquido cefalorraquidiano foram elevados. A tomografia cerebral mostrou atrofia cerebral e calcificação bilateral dos gânglios basais. As biópsias musculares mostraram muitas fibras vermelho-espinhosas e mitocôndrias anormais com cristae concêntrica. A mãe era uma mulher de 55 anos de idade que tinha mioclonias nos braços e convulsões generalizadas desde os 37 anos de idade. Aos 47 anos de idade, ela era moderadamente demente. A fraqueza muscular e ataxia não eram aparentes. A tomografia ao cérebro revelou calcificação dos gânglios basais e atrofia bilateral do lobo occipital. Aos 55 anos de idade, ela desenvolveu cegueira após um episódio de convulsão generalizada e, posteriormente, estava acamada e gravemente demente; o fenótipo sugeriu episódios de acidente vascular cerebral consistentes com a síndrome de MELAS.

Melone et al. (2004) relataram um homem de 20 anos de idade que teve dor de cabeça e vômitos migratórios repentinos, seguido por hemiparesia esquerda e hemianopia homônima lateral. Também ocorreram convulsões. O quadro clínico era consistente com a síndrome de MELAS. Aos 25 anos de idade, ele desenvolveu mioclonus e ataxia, sugerindo progressão para a síndrome de MERRF. Sua mãe tinha mostrado episódios semelhantes de AVC e morreu aos 36 anos de idade. A biópsia muscular da sonda mostrou proliferação mitocondrial anormal e fibras COX-negativas. A análise genética identificou uma mutação heteroplásmica no gene MTTH (590040.0003).

Mancuso et al. (2004) relataram uma mulher italiana com síndrome MERRF que sofreu ataques de pânico aos 11 anos de idade. Em seus vinte anos, ela desenvolveu enxaqueca e mioclonos progressivos de membros. Na casa dos trinta, ela teve intolerância ao exercício, perda de equilíbrio e problemas de memória, e mais tarde desenvolveu perda auditiva neurossensorial bilateral e déficits cognitivos leves. Outras características incluíram baixa estatura, pes cavus, ataxia e oftalmoparesia leve. A biópsia do músculo esquelético mostrou múltiplas fibras COX-negativas e fibras vermelhas esfarrapadas. A análise genética identificou uma mutação heteroplásmica no gene MTTF (590070.0002).

Blakely et al. (2009) relataram uma mulher que desenvolveu mioplasmas e convulsões generalizadas aos 27 anos de idade, perda auditiva neurossensorial bilateral aguda aos 37 anos de idade, foi submetida a cirurgia bilateral de catarata aos 39 anos de idade e mostrou perda progressiva do equilíbrio e fraqueza do braço aos 47 anos de idade. O exame físico aos 49 anos de idade mostrou algumas alterações pigmentares da retina, disartria, fraqueza muscular proximal e ataxia cerebelar. A biópsia da musculatura esquelética mostrou deficiência de COX e fibras vermelhas esfarrapadas, consistente com acúmulo mitocondrial. A análise genética identificou uma mutação heteroplásmica no gene MTTP (590075.0003). A mutação segregou com atividade citocondrial c oxidase em fibras musculares únicas.