Tulburări tiroidiene induse de amiodarone: o trecere în revistă clinică | Postgraduate Medical Journal

Tirotoxicoza indusă de amiodarone

Tirotoxicoza indusă de amiodarone (AIT) apare la 2-12% dintre pacienții aflați sub tratament cronic cu amiodarone. Unele studii indică faptul că incidența variază în funcție de aportul de iod din alimentația populației; AIT predomină în zonele cu un aport scăzut de iod (de exemplu, Europa Centrală) și este mai degrabă neobișnuită în zonele bogate în iod (de exemplu, America de Nord și Regatul Unit).371129 Cu toate acestea, într-un studiu olandez care a implicat subiecți eutiroidieni care trăiau într-o zonă cu un aport moderat suficient de iod, incidența AIT a fost de două ori mai mare decât cea a AIH.30 Ca și în cazul hipotiroidismului, nu există nicio relație între doza zilnică sau cumulativă de amiodaronă și incidența tirotoxicozei.

La pacienții cu anomalii tiroidiene preexistente, se crede că tirotoxicoza rezultă din sinteza excesivă de hormoni tiroidieni indusă de iod (AIT de tip I). Patogenia sa este legată de efectele supraîncărcării cu iod asupra glandelor tiroidiene anormale, cum ar fi gușa nodulară, nodulul autonom sau boala Graves latentă. Din cauza alterării mecanismelor autoregulatoare intrinseci care reglează manipularea iodului la nivelul tiroidei, hipertiroidismul apare în prezența excesului de iod la persoanele susceptibile. Acesta este un exemplu de fenomen Jod-Basedow, similar cu apariția hipertiroidismului la pacienții cu gușă endemică cu deficit de iod la expunerea la iod. Prin urmare, AIT de tip I ar putea indica demascarea unei anomalii tiroidiene subiacente sau a unei deficiențe de iod prin tratamentul cu amiodaronă.37

La pacienții cu o glandă tiroidă aparent normală, tirotoxicoza rezultă din afectarea glandulară cu eliberarea consecutivă de hormoni tiroidieni preformați în circulație (AIT de tip II). Studiilein vitro au arătat că amiodarona este citotoxică pentru celulele tiroidiene FRTL-5; acest efect a fost inhibat de tratamentul cu dexametazonă sau perclorat.33 În mod similar, la studiul histopatologic al glandelor tiroidiene obținute de la pacienți cu AIT de tip II au fost demonstrate leziuni foliculare moderate până la severe și dezorganizare.3334 Constatarea unor niveluri serice marcat crescute ale interleukinei-6 (IL-6) la pacienții cu AIT de tip II susține și mai mult acest proces distructiv-cum-inflamator, în timp ce la pacienții cu AIT de tip I se constată niveluri normale sau ușor crescute ale IL-6.3536

Tirotoxicoza la pacienții cu AIT de tip II este de obicei autolimitată, ceea ce poate fi explicat prin efectul citotoxic dependent de doză al amiodaronei. Atunci când concentrațiile intratiroidiene de amiodaronă depășesc un anumit prag, leziunile celulare duc la tirotoxicoză, deoarece conținutul tiroidei se scurge în sânge. Concentrația intratiroidiană de amiodaronă ar scădea și ea, permițând repararea și restabilirea eutiroidismului.37 Ocazional, hipotiroidismul care necesită substituție cu lavotiroxină poate rezulta din leziuni foliculare extinse.38

FECTE CLINICE ȘI DIAGNOSTIC

Tirotoxicoza este suspectată dacă pacienții aflați sub tratament cu amiodaronă dezvoltă o pierdere inexplicabilă în greutate, transpirație, tremor, tahicardie sinusală sau agravarea tulburării cardiace subiacente. În mod similar, AIT trebuie luată în considerare dacă există o nouă apariție a aritmiilor supraventriculare, cum ar fi tahicardia atrială sau fibrilația atrială. Caracteristicile care diferențiază AIT de tip I de tip II sunt rezumate în tabelul 3; cu toate acestea, trebuie recunoscut faptul că ambele procese patologice pot coexista în aceeași glandă. Pacienții cu AIT de tip I prezintă în mod normal un gușă multinodular sau difuz subiacent, în timp ce cei cu AIT de tip II pot avea un mic gușă sensibil la examinare. Cu toate acestea, este posibil ca pacienții să nu prezinte simptomele clasice ale tirotoxicozei care, la cei cu gușă sensibilă, poate fi confundată ocazional cu tiroidita subacută. Dezvoltarea tirotoxicozei este adesea imprevizibilă; debutul său este de obicei brusc și exploziv, fără constatări biochimice subclinice anterioare. 371130. Prin urmare, este important să educăm pacienții să urmărească caracteristicile tirotoxicozei și să solicite tratament prompt.

Tiroxicoza este diagnosticată biochimic prin creșterea marcantă a nivelurilor serice de T4 liber (sau un indice ridicat de T4 total și tiroxină liberă), cu TSH seric adesea suprimat până la niveluri nedetectabile. Nivelurile serice de T3 la astfel de indivizi pot fi fie crescute, fie normale; prezentarea toxicozei T4 fiind una dintre caracteristicile particulare ale AIT. Deși diferențierea între cele două forme de AIT poate să nu fie întotdeauna fezabilă, aceasta este utilă pentru a determina tratamentul cel mai adecvat. Studiul RAIU al tiroidei poate fi util în această privință, deoarece captarea în 24 de ore este, de obicei, normală spre ridicată la pacienții cu AIT de tip I și scăzută spre suprimată în AIT de tip II.283940 Măsurarea nivelurilor de IL-6 circulant pare a fi, de asemenea, un discriminator promițător, dar acesta nu este disponibil pe scară largă.3536 Într-un studiu recent, s-a constatat că ecografia Doppler cu flux colorat permite o diferențiere rapidă între cele două tipuri de AIT. În evaluarea a 27 de pacienți consecutivi prin această tehnică înainte de începerea tratamentului antitiroidian, fluxul sanguin parenchimatos a fost demonstrat la toți pacienții cu AIT de tip I, în timp ce a fost absent la toți pacienții cu AIT de tip II.41

TRATAMENT

Dincolo de hipotiroidism, care este relativ ușor de tratat prin înlocuirea hormonilor tiroidieni, managementul hipertiroidismului poate fi dificil, iar strategiile de tratament trebuie să fie adaptate în mod individual. La pacienții cu tirotoxicoză ușoară și cu o glandă tiroidă subiacentă normală sau cu un gușă mic, starea de hipertiroidie se rezolvă adesea rapid după retragerea amiodaronei. Dimpotrivă, pacienții cu anomalii subiacente ale glandei tiroide pot avea tireotoxicoză persistentă chiar și la câteva luni după retragerea amiodaronei.1139 Întreruperea amiodaronei este fezabilă numai dacă aritmiile cardiace subiacente nu pun în pericol viața și pot fi controlate în mod satisfăcător cu medicamente alternative. Pe lângă retragerea amiodaronei, tratamentul definitiv al tirotoxicozei include utilizarea de thionamide, corticosteroizi în doze mari, perclorat, litiu, plasmafereză și intervenție chirurgicală.

Tratamentul medical al pacienților cu AIT este rezumat în caseta FB2. La pacienții cu glande tiroidiene anormale și tirotoxicoză severă (AIT de tip I), se pot utiliza thionamide pentru a bloca sinteza hormonilor tiroidieni. Cu toate acestea, sunt necesare doze mari (de exemplu, carbimazol sau metimazol 40-60 mg/zi, sau propiltiouracil 100-150 mg qid), deoarece thionamidele sunt mai puțin eficiente în prezența unor concentrații mari de iodură intratiroidiană. Deși doza poate fi redusă în cele mai multe cazuri după 6-12 săptămâni, medicația antitiroidiană pe termen lung este de obicei necesară pentru pacienții care continuă tratamentul cu amiodaronă. 373642 Unii cercetători preferă să continue medicația antitiroidiană astfel încât să mențină blocarea completă sau parțială a sintezei hormonilor tiroidieni atât timp cât pacienții sunt sub tratament cu amiodaronă și să utilizeze substituția cu levotiroxină în cazul în care apare hipotiroidismul. 43 Ocazional, indivizii tratați pot rămâne hipotiroidieni chiar și după retragerea medicamentului antitiroidian.42

Dacă tirotoxicoza este severă sau insuficient tratată cu thionamide, se poate adăuga perclorat de potasiu (250 mg 6 ori pe oră) pentru un control eficient. Percloratul blochează în mod competitiv intrarea iodurii în tiroidă printr-un efect asupra Na+/I-simportorului, dar nu are niciun efect asupra procesului de iodare propriu-zis.44 Este concentrat de țesutul tiroidian într-un mod similar cu iodura, dar nu este metabolizat în mod semnificativ în glandă sau la periferie. Combinația de tratament cu perclorat de potasiu și metimazol pare a fi deosebit de eficientă la pacienții cu tireotoxicoză severă, cel mai probabil pentru că percloratul inhibă transportul activ de iod în tiroidă, în timp ce metimazolul blochează sinteza intratiroidiană a hormonilor tiroidieni.394345 Percloratul trebuie să fie eliminat cu bandă adezivă și întrerupt după o perioadă de 4-6 săptămâni, în timp ce metimazolul este continuat până la restabilirea eutiroidismului. Utilizarea pe termen lung a percloratului nu este recomandată din cauza asocierii sale cu anemia aplastică fatală.44

Terapia cu glucocorticoizi în doze mari poate fi utilă dacă tirotoxicoza nu este controlată sau dacă apare o exacerbare. Steroizii ajută prin inhibarea activității 5′-deiodinazei și poate și prin afectarea directă a glandei tiroide. Cu toate acestea, efectele adverse asociate cu steroizii în doze mari reduc atractivitatea acestei opțiuni. Mai mult, reducerea dozei de steroizi poate fi asociată cu reapariția tirotoxicozei.73646

La pacienții cu glande tiroide aparent normale (AIT de tip II), tirotoxicoza este de obicei tranzitorie și se rezolvă la retragerea amiodaronei. Ocazional, poate apărea o remisiune spontană în ciuda utilizării continue a amiodaronei.1137 Cu toate acestea, tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednison 40-60 mg/zi) duce la o recuperare mai rapidă a acestei forme inflamatorii sau distructive de tiroidită. Într-un studiu efectuat pe 24 de pacienți consecutivi, concentrațiile serice normale de T3 liber au fost atinse după o medie de 8 zile la pacienții cu AIT de tip II tratați cu prednison, în comparație cu o medie de 4 săptămâni la pacienții cu AIT de tip I tratați cu o combinație de metimazol și perclorat de potasiu.36

Mai recent, s-a demonstrat că utilizarea carbonatului de litiu la pacienții cu AIT cu tireotoxicoză mai severă are ca efect o normalizare mai rapidă a funcției tiroidiene. În acest studiu, la care au participat 21 de pacienți cu AIT, intervalul de timp până la restabilirea funcției tiroidiene normale la pacienții tratați cu o combinație de litiu și propiltiouracil a fost uniform de 4-5 săptămâni, comparativ cu o medie de peste 10 săptămâni la pacienții tratați numai cu propiltiouracil.47 În plus față de inhibarea eliberării de hormoni tiroidieni, se crede că litiul influențează și producția de hormoni tiroidieni. Deoarece amiodarona a fost retrasă de la toți subiecții din studiul de mai sus, sunt necesare studii suplimentare pentru a afla dacă terapia cu litiu rămâne eficientă la cei care au nevoie de continuarea tratamentului cu amiodaronă. Pentru a evita complicațiile potențiale asociate cu terapia cu carbonat de litiu, trebuie efectuată monitorizarea terapeutică a medicamentelor pentru a menține concentrațiile serice de litiu în intervalul terapeutic (0,6-1,2 mEq/l).48

Este important să realizăm că utilizarea adjuvantă a antagoniștilor β-adrenergici pentru ameliorarea simptomatică a tirotoxicozei este uneori contraindicată la pacienții cu funcție miocardică compromisă; în plus, asocierea cu amiodarona poate da naștere la bradicardie și stop sinusal.11 În circumstanțele în care pacienții nu reușesc să se amelioreze cu ajutorul terapiei medicale și întreruperea amiodaronei este impracticabilă, o tiroidectomie totală sau cvasi-totală poate fi mai potrivită. Aceasta duce la un control rapid al tirotoxicozei și permite continuarea tratamentului cu amiodaronă, deși pacienții trebuie să fie capabili să suporte stresul intervenției chirurgicale.4950

Iodul radioactiv nu este, în general, eficient în tratarea pacienților cu AIT, deoarece concentrația ridicată de iod care predomină împiedică o absorbție tiroidiană suficientă a radioizotopului.11În plus, aceasta poate duce la o exacerbare inițială a stării hipertiroidiene datorită eliberării de hormoni preformați. Cu toate acestea, în zonele de deficit de iod la limită, pacienții cu gușă difuză sau nodulară pot avea RAIU normal sau ridicat în ciuda prezenței AIT.40 Se pare că este posibil ca tiroida să nu reușească să se adapteze în mod normal la încărcătura excesivă de iod la aceste persoane; se presupune că acești pacienți pot răspunde la terapia cu iod radioactiv. Plasmafereza a fost încercată ocazional, deși nu întotdeauna cu succes, pentru a ameliora tirotoxicoza severă refractară la terapia medicală.5152

.