Amiodaroninducerad tyreotoxikos
Amiodaroninducerad tyreotoxikos (AIT) förekommer hos 2-12 % av de patienter som behandlas med kroniskt amiodaron. Vissa studier tyder på att incidensen varierar beroende på befolkningens jodintag via kosten; AIT dominerar i områden med lågt jodintag (t.ex. Centraleuropa) och är ganska ovanlig i områden med rikligt med jod (t.ex. Nordamerika och Storbritannien).371129 I en nederländsk studie som omfattade eutyreoida försökspersoner som bodde i ett område med måttligt tillräckligt jodintag var dock incidensen av AIT dubbelt så hög som för AIH.30 Liksom vid hypotyreos finns det inget samband mellan den dagliga eller kumulativa dosen av amiodaron och incidensen av tyreotoxikos.
I patienter med redan existerande avvikelser i sköldkörteln tros tyreotoxikos bero på jodinducerad överdriven syntes av sköldkörtelhormon (typ I AIT). Dess patogenes är relaterad till effekterna av jodöverbelastning på onormala sköldkörtlar, såsom nodulär struma, autonom knöl eller latent Graves sjukdom. På grund av förändringar i de inneboende autoreglerande mekanismerna som reglerar jodhanteringen i sköldkörteln uppstår hypertyreoidism i närvaro av överskott av jod hos mottagliga individer. Detta är ett exempel på Jod-Basedow-fenomenet, som liknar förekomsten av hypertyreoidism hos patienter med endemisk jodfattig struma vid jodexponering. Därför kan typ I AIT tyda på att en underliggande avvikelse i sköldkörteln eller jodbrist avslöjas av amiodaronbehandling.37
I patienter med en till synes normal sköldkörtel resulterar tyreotoxikos från körtelskada med åtföljande frisättning av förbildade sköldkörtelhormoner i cirkulationen (typ II AIT). Studier in vitro hade visat att amiodaron var cytotoxiskt för FRTL-5 sköldkörtelceller; denna effekt hämmades av behandling med dexametason eller perklorat.33 På samma sätt påvisades måttlig till allvarlig follikelskada och upplösning vid histopatologisk undersökning av sköldkörtlar som erhållits från patienter med typ II AIT.3334 Upptäckten av markant förhöjda serumnivåer av interleukin-6 (IL-6) hos patienter med typ II AIT stöder ytterligare denna destruktiva-cum-inflammatoriska process, medan normala eller svagt förhöjda nivåer av IL-6 hittas hos patienter med typ I AIT.3536
Thyrotoxikos hos patienter med typ II AIT är vanligen självlimiterande, vilket kan förklaras av den dosberoende cytotoxiska effekten av amiodaron. När intrathyroidala amiodaronkoncentrationer överskrider ett visst tröskelvärde leder cellskador till tyrotoxikos då innehållet i sköldkörteln läcker ut i blodomloppet. Den intrathyroidala koncentrationen av amiodaron skulle också minska, vilket skulle möjliggöra reparation och återställande av eutyroidism.37 Ibland kan hypotyreos som kräver laevotyroxinersättning uppstå på grund av omfattande follikelskador.38
KLINISKA FUNKTIONER OCH DIAGNOS
Thyrotoxikos misstänks om patienter som behandlas med amiodaron utvecklar oförklarlig viktminskning, svettning, tremor, sinustakykardi eller försämring av den underliggande hjärtsjukdomen. På samma sätt bör AIT övervägas vid nyinsjuknande av supraventrikulära arytmier såsom förmakstickning eller förmaksflimmer. I tabell 3 sammanfattas egenskaper som skiljer typ I från typ II AIT. Man bör dock vara medveten om att båda de patologiska processerna kan förekomma samtidigt i samma körtel. Patienter med typ I AIT har normalt en underliggande multinodulär eller diffus struma, medan patienter med typ II AIT kan ha en liten ömtålig struma vid undersökning. Patienterna får dock inte uppvisa de klassiska symtomen på tyreotoxikos, som hos dem med öm struma ibland kan förväxlas med subakut tyreoidit. Utvecklingen av tyreotoxikos är ofta oförutsägbar; den börjar vanligtvis plötsligt och explosivt utan föregående subkliniska biokemiska fynd.371130 Det är därför viktigt att utbilda patienterna i att hålla utkik efter tecken på tyreotoxikos och att söka vård omgående.
- Se inline
- Se popup
Egenskaper som skiljer typ I från typ II AIT3-150
Thyrotoxikos diagnostiseras biokemiskt genom en markant ökning av serumnivåerna av fritt T4 (eller högt totalt T4 och index för fritt tyroxin), med serum-TSH ofta undertryckt till odetekterbara nivåer. Serum T3-nivåerna hos sådana individer kan vara antingen förhöjda eller normala; presentationen av T4-toxikos är ett av AIT:s särskilda kännetecken. Även om det inte alltid är möjligt att skilja mellan de två formerna av AIT är detta användbart för att fastställa den lämpligaste behandlingen. En RAIU-studie av sköldkörteln kan vara till hjälp i detta avseende, eftersom 24-timmars upptag vanligtvis är normalt till högt hos patienter med AIT av typ I och lågt till undertryckt hos patienter med AIT av typ II.283940 Mätning av cirkulerande IL-6-nivåer tycks också vara en lovande diskriminerande faktor, men detta är inte allmänt tillgängligt.3536 I en nyligen genomförd studie konstaterades det att färgflödesdoppler-sonografi möjliggör en snabb differentiering mellan de två typerna av AIT. Vid utvärdering av 27 konsekutiva patienter med denna teknik innan antithyreoidbehandling påbörjades påvisades parenkymalt blodflöde hos alla AIT-patienter av typ I, medan det saknades hos alla AIT-patienter av typ II.41
BEHANDLING
I motsats till hypotyreos, som är relativt lätt att behandla med sköldkörtelhormonersättning, kan hanteringen av hypertyreos vara svår, och behandlingsstrategierna måste skräddarsys individuellt. Hos patienter med mild tyreotoxikos och en normal underliggande sköldkörtel eller en liten struma försvinner det hypertyreoida tillståndet ofta snabbt efter att amiodaronet har dragits tillbaka. Omvänt kan patienter med underliggande avvikelser i sköldkörteln ha persisterande tyreotoxikos även flera månader efter det att amiodaronet avbrutits.1139 Avbrytande av amiodaronet är genomförbart endast om de underliggande hjärtarytmierna inte är livshotande och kan kontrolleras på ett tillfredsställande sätt med alternativa läkemedel. Förutom utsättning av amiodaron omfattar definitiv behandling av tyreotoxikos användning av thionamider, högdos kortikosteroider, perklorat, litium, plasmafares och kirurgi.
Den medicinska behandlingen av patienter med AIT sammanfattas i ruta FB2. Hos patienter med onormal sköldkörtel och svår tyrotoxikos (typ I AIT) kan thionamider användas för att blockera syntesen av sköldkörtelhormon. Det krävs dock höga doser (t.ex. karbimazol eller methimazol 40-60 mg/dag eller propylthiouracil 100-150 mg qid) eftersom thionamiderna är mindre effektiva i närvaro av höga intrathyroidala jodidkoncentrationer. Även om dosen i de flesta fall kan minskas efter 6-12 veckor krävs vanligtvis långvarig antithyreoidmedicinering för patienter med fortsatt amiodaronbehandling.373642 Vissa utredare föredrar att fortsätta med antithyreoidmedicinering så att fullständig eller partiell blockering av sköldkörtelhormonsyntesen bibehålls så länge som patienterna behandlas med amiodaron, och att använda levotyroxin-substitution om hypotyreoidism utvecklas.43 Ibland kan behandlade individer förbli hypotyreösa även efter utsättning av antithyreoidläkemedlet.42
Om tyreotoxikos är allvarlig eller otillräckligt behandlad med thionamider, kan kaliumperklorat (250 mg 6 gånger i timmen) tillsättas för effektiv kontroll. Perklorat blockerar konkurrerande jodid från att komma in i sköldkörteln genom en effekt på Na+/I-symportören, men det har ingen effekt på själva joderingsprocessen.44 Det koncentreras av sköldkörtelvävnaden på ett sätt som liknar jodid, men metaboliseras inte nämnvärt i körteln eller perifert. Kombinationen av behandling med kaliumperklorat och methimazol verkar vara särskilt effektiv hos patienter med allvarlig tyreotoxikos, troligen på grund av att perklorat hämmar den aktiva transporten av jodid till sköldkörteln medan methimazol blockerar den intrathyroidala syntesen av sköldkörtelhormoner.394345 Perkolatet ska avtappas och stoppas efter en period på 4-6 veckor, medan methimazol fortsätter tills eutyreoidism återställs. Långtidsanvändning av perklorat förespråkas inte på grund av dess förening med dödlig aplastisk anemi.44
Glukokortikoidbehandling i högdos kan vara användbar om tyreotoxikos inte är kontrollerad eller om exacerbation inträffar. Steroider hjälper genom att hämma 5′-deiodinasaktiviteten och kanske också genom att påverka sköldkörteln direkt. De biverkningar som är förknippade med högdossteroider minskar dock detta alternativs attraktionskraft. Dessutom kan minskningen av steroiddosen vara förknippad med återkomst av tyreotoxikos.73646
Hos patienter med till synes normala sköldkörtlar (typ II AIT) är tyreotoxikos vanligen övergående och försvinner vid utsättning av amiodaron. Ibland kan spontan remission inträffa trots fortsatt användning av amiodaron.1137 Behandling med kortikosteroider (t.ex. prednison 40-60 mg/dag) leder dock till snabbare återhämtning från denna inflammatoriska eller destruktiva form av tyreoidit. I en studie av 24 konsekutiva patienter uppnåddes normala fria T3-koncentrationer i serum efter i genomsnitt 8 dagar hos AIT-patienter av typ II som fick prednison, jämfört med i genomsnitt 4 veckor hos AIT-patienter av typ I som behandlades med en kombination av methimazol och kaliumperklorat.36
På senare tid har användningen av litiumkarbonat hos AIT-patienter med allvarligare tyreotoxikos visat sig leda till snabbare normalisering av sköldkörtelfunktionen. I denna studie, som omfattade 21 AIT-patienter, var tidsförloppet till återställande av normal sköldkörtelfunktion hos patienter som behandlades med en kombination av litium och propylthiouracil enhetligt 4-5 veckor, jämfört med ett medelvärde på mer än 10 veckor hos patienter som fick enbart propylthiouracil.47 Förutom att hämma frisättningen av sköldkörtelhormoner tros litium också påverka produktionen av sköldkörtelhormon. Eftersom amiodaron drogs in från alla försökspersoner i ovanstående studie behövs ytterligare studier för att ta reda på om litiumbehandling förblir effektiv hos dem som behöver fortsatt amiodaronbehandling. För att undvika de potentiella komplikationer som är förknippade med litiumkarbonatbehandling bör terapeutisk läkemedelsövervakning utföras för att bibehålla serumlitiumkoncentrationerna inom det terapeutiska intervallet (0,6-1,2 mEq/l).48
Det är viktigt att inse att adjuvant användning av β-adrenerga antagonister för symtomlindring av tyreotoxikos ibland är kontraindicerad hos patienter med nedsatt myokardfunktion; dessutom kan kombinationen med amiodaron ge upphov till bradykardi och sinusstillestånd.11 Under omständigheter där patienterna inte förbättras med medicinsk behandling och det är opraktiskt att avbryta behandlingen med amiodaron, kan en total eller nästan total tyreoidektomi vara lämpligare. Detta resulterar i snabb kontroll av tyreotoxikos och möjliggör fortsatt behandling med amiodaron, även om patienterna måste kunna uthärda den stress som operationen innebär.4950
Radioaktivt jod är i allmänhet inte effektivt vid behandling av patienter med AIT, eftersom den rådande höga jodidkoncentrationen förhindrar ett tillräckligt upptag av radioisotopen i sköldkörteln.11För övrigt kan detta leda till en initial förvärring av det hypertyreoida tillståndet på grund av frisättning av förbildade hormoner. I områden med gränsfall av jodbrist kan dock patienter med diffus eller nodulär struma ha normal till hög RAIU trots förekomst av AIT.40 Det verkar möjligt att sköldkörteln misslyckas med att anpassa sig normalt till överskottsjodidbelastningen hos dessa individer; förmodligen kan dessa patienter svara på behandling med radioaktivt jod. Plasmaferes har ibland prövats, men inte alltid med framgång, för att förbättra svår tyreotoxikos som är refraktär mot medicinsk behandling.5152