Syndrom MELAS se obvykle projevuje před 40. rokem věku příznaky, které mohou zahrnovat kardiomyopatii, progresivní (oboustranná) senzorineurální ztráta sluchu , migrenózní bolesti hlavy, opakované zvracení, periferní neuropatie, oftalmoplegie, pigmentová retinopatie, diabetes, hypoparatyreóza, ataxie a malý vzrůst . Věk první klinické prezentace příhod podobných cévní mozkové příhodě u MELAS je velmi variabilní, ale první příhody se obvykle objevují před 40. rokem věku. Ačkoli je MELAS vzácné onemocnění, tento případ ilustruje, že klinické projevy a zobrazovací nálezy mohou napodobovat cévní mozkovou příhodu, nejčastější akutní onemocnění mozku. Edukační hodnota našeho případu spočívá v rozlišujících nálezech na magnetické rezonanci mozku, které nakonec vedly ke správné diagnóze.
U našeho pacienta se epizody podobné cévní mozkové příhodě poprvé objevily ve věku 63 let, což je u MELAS velmi neobvyklé. V literatuře jsme totiž nalezli zprávy pouze o 21 pacientech se začátkem v dospělosti (věk > 50 let), z nichž pouze 8 bylo při prvním výskytu příznaků starších 60 let . Náš pacient byl skutečně chybně diagnostikován jako pacient s opakovanými cévními mozkovými příhodami arteriálního embolického původu. Průběh onemocnění, anamnéza, klinické a paraklinické příznaky mitochondriální encefalomyopatie a výrazné nálezy na MR zobrazení nakonec vedly k podezření na MELAS, které bylo potvrzeno svalovou biopsií a molekulárně genetickým vyšetřením.
Předchozí anamnéza a klinické příznaky pacienta včetně krátkého vzrůstu, ztráty sluchu, kardiomyopatie, diabetu, jednoho úmrtí novorozence a dvou potratů svědčily pro mitochondriopatii. Kromě toho rodinná anamnéza pacienta odhalila dva příbuzné prvního stupně s možnými oligosymptomatickými projevy MELAS. Laboratorní nálezy ukázaly zvýšení sérového a mozkomíšního laktátu a sérové kreatinkinázy. Kromě toho měl pacient nevysvětlitelnou hyponatremii, která byla dříve spojována s MELAS . Jako možné příčiny hyponatrémie u MELAS byly identifikovány SIADH nebo porucha funkce ledvin . U našeho pacienta jsme měli podezření na kombinaci SIADH a hypovolemického stavu. Nakonec byl pro onemocnění charakteristický průběh s postupným progresivním neurologickým zhoršováním způsobeným sériovými epizodami podobnými cévní mozkové příhodě.
Důvod existence různých klinických fenotypů s různým věkem manifestace není zcela objasněn. MELAS se vyznačuje vysokou variabilitou mitochondriální mutační nálože u různých jedinců téže postižené rodiny, v různých orgánech téže osoby, a dokonce i v různých buňkách téhož orgánu, což je jev známý jako heteroplazie . To vysvětluje, proč může být toto onemocnění, které se dědí po matce, přehlédnuto v rodinné anamnéze, proč může být svalová biopsie negativní a proč klinický obraz nemusí korelovat s molekulárními nálezy ve vzorcích krve nebo tkání .
U našeho pacienta podezření na MELAS nejprve vyvolaly odlišné nálezy na magnetické rezonanci mozku. Léze MELAS jsou typicky lokalizovány v temporo-okcipitální kůře a mohou časem progredovat a rozšiřovat se do sousedních oblastí, aniž by respektovaly cévní arteriální teritoria . Postižena je jak šedá, tak bílá hmota a na snímcích FLAIR nebo T2w se jeví jako hyperintenzivní, což je známkou edému, který může vyústit ve výrazný lokální masový efekt .
Dále může DWI rozlišit různé typy edému v rámci jedné léze MELAS , jako tomu bylo v případě našeho pacienta. Hyperintenzivní signál DWI s odpovídajícím poklesem signálu na mapách ADC může být pozorován v kortikálních částech léze a znamená cytotoxický edém . Za zmínku stojí, že pokles difuzibility je ve srovnání s akutní ischémií spíše mírný a je nejspíše výrazem stavu snížené buněčné energie . U MELAS stejně jako u jiných mitochondriálních encefalomyopatií vede deficit dýchacího řetězce s poruchou oxidativní fosforylace a produkce ATP k dysfunkci tkání charakterizovaných vysokými nároky na oxidativní metabolismus , jako jsou srdeční a kosterní svaly, spirální orgán, mozek, periferní nervy a sítnice . Ztráta buněčné energie vede ke snížení aktivity sodíko-draslíkové pumpy a dalších transmembránových pump nebo transportérů, což následně vede k cytotoxickému edému a omezené extracelulární difúzi . Kromě toho byla vyslovena hypotéza o neuronální hyperexcitabilitě způsobující energetickou nerovnováhu, která nakonec podporuje kortikální nekrózu . Naopak v subkortikálních oblastech léze lze pozorovat normální nebo dokonce zvýšenou difuzi (s odpovídajícím zvýšením signálu ADC), což svědčí o vazogenním edému . V lézích MELAS se může objevit gadoliniové zesílení, které odráží poruchu hematoencefalické bariéry. Důležité je, že nové léze vznikající v průběhu klinického průběhu obvykle vykazují podobné morfologické znaky jako první léze .
Výše uvedené zobrazovací znaky nejsou specifické pro MELAS, ale mohou pomoci odlišit léze MELAS od mozkových lézí jiné příčiny, včetně subakutní ischemické cévní mozkové příhody, herpetické encefalitidy, progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), vaskulitidy a syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) (obr. 5). Například herpes encefalitida může napodobovat léze MELAS, protože obvykle postihuje jak kortikální, tak subkortikální temporální oblasti oboustranně a protože léze mohou také vykazovat kombinaci omezené kortikální difuze a subkortikálního vazogenního edému . „Stupňovitá“ progrese lézí je však u herpetické encefalitidy neobvyklá a léze jsou obvykle lokalizovány mezio-temporálně .
Zobrazovací nálezy v diferenciální diagnostice MELAS. Jsou zobrazeny příkladné obrazy FLAIR, DWI a ADC onemocnění, která mohou na MRI napodobovat léze MELAS, včetně herpes simplex encefalitidy, syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES), subakutní teritoriální ischemické mozkové příhody a rekanalizované teritoriální ischemické mozkové příhody. Herpes simplex encefalitida může napodobovat mnoho nálezů MELAS MRI včetně kortikální omezené difuze (šipka), subkortikálního vazogenního edému a lokálního masového efektu na snímcích FLAIR. Nicméně léze herpes simplex encefalitidy obvykle postihují mezitemporální oblasti a šíří se kontinuálně. Léze PRES se typicky nacházejí v okcipitálním a temporálním laloku a vykazují subkortikální vazogenní edém (kolečko). Subakutní ischemická cévní mozková příhoda je hyperintenzní na FLAIR a difúze je omezená, ale léze je omezena v rámci cévního teritoria. V případě časné rekanalizace může být omezení difuze omezeno na kortikální oblasti, ale obvykle je výraznější než u MELAS
PML je další diferenciální diagnóza prezentující se hyperintenzními lézemi na FLAIR, které se kontinuálně a centrifugálně rozšiřují, aniž by respektovaly cévní teritoria . Kontrastní zesílení se může objevit jako známka zánětlivého syndromu imunitní rekonstituce (IRIS) a DWI může opět odhalit jak omezenou difuzi na okraji lézí PML, tak hyperdifuzi v centru . Na rozdíl od MELAS však u PML nejsou obvykle postiženy kortikální oblasti, což má za následek „plamenný“ tvar subkortikálních lézí a relativně dobrý kontrast signálu mezi lézí a kůrou . Kromě toho jsou léze PML častěji lokalizovány ve frontálních a parietálních lalocích nebo infratentoriálně a nevyznačují se výrazným masovým efektem .
Dalším chameleonem napodobujícím léze MELAS je syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES), který typicky vykazuje vazogenní edém v subkortikálních oblastech okcipitálního a temporálního laloku . Stále častěji jsou však rozpoznávány atypické prezentace PRES, včetně lézí se známkami omezené kortikální difuze nebo lézí v jiných oblastech mozku . V těchto případech mohou klinické rysy, jako je existence predisponujících stavů nebo reverzibilita příznaků, vést ke správné diagnóze.
Nakonec, stejně jako u našeho pacienta, mohou být epizody podobné cévní mozkové příhodě u MELAS chybně diagnostikovány jako subakutní ischemické cévní mozkové příhody. Mozkové infarkty se jeví jako FLAIR-hyperintenzivní – a někdy gadolinium enhancující – léze zahrnující šedou a bílou hmotu . Mozková autozomálně dominantní arteriopatie se subkortikálními infarkty a leukoencefalopatií (CADASIL) se typicky projevuje recidivujícími subkortikálními infarkty a progresivními ischemickými lézemi bílé hmoty postihujícími převážně přední temporální pól. Ačkoli byly prokázány kortikální mikroinfarkty, makroskopické kortikální infarkty jsou u CADASIL vzácné . Vzhledem k velikosti lézí u našeho pacienta by se však dala očekávat okluze nebo stenóza příslušných tepen. Důležitější je, že léze MELAS nejsou omezeny na cévní teritoria a mohou vykazovat, jak je podrobně popsáno výše, kombinaci zvýšené a mírně omezené difuze. Oba tyto znaky jsou u subakutních ischemických infarktů velmi vzácné.
Přirozeně je třeba zobrazovací znaky posuzovat v kontextu klinického průběhu, který se u MELAS výrazně liší od některých výše uvedených příčin.
Konečná diagnóza u našeho pacienta byla potvrzena jak histochemickým barvením biopsie kosterního svalu, tak molekulárně genetickým vyšetřením mitochondriální DNA.
Současné terapeutické možnosti MELAS se omezují na suplementaci koenzymu Q10, L-karnitinu a L-argininu, neesenciální aminokyseliny, která se podílí na syntéze NO a na endotelu závislé cévní relaxaci, což může vysvětlovat její přínos zejména v akutní fázi onemocnění . Nicméně postižení může rychle progredovat a výsledek je často špatný .
Závěrem lze říci, že tento případ MELAS s prvními příhodami podobnými cévní mozkové příhodě ve věku 63 let podtrhuje význam zvažování dědičných mitochondriálních poruch jako potenciální příčiny opakujících se atypických příhod podobných cévní mozkové příhodě, pokud nálezy na MRI neodpovídají ischemickému infarktu, a to i u dospělých nebo starších pacientů.
.