MELAS manifesterar sig vanligtvis före 40 års ålder med symtom som kan inkludera kardiomyopati, progressiv (bilateral) sensorineural hörselnedsättning , migränliknande huvudvärk, återkommande kräkningar, perifer neuropati, oftalmoplegi, pigmentär retinopati, diabetes, hypoparatyreoidism, ataxi och kortväxthet . Åldern för den första kliniska presentationen av stroke-liknande episoder vid MELAS är mycket varierande, men de första episoderna inträffar vanligen före 40 års ålder. Även om MELAS är en sällsynt sjukdom illustrerar detta fall att de kliniska presentationerna och bilddiagnostikfynden kan efterlikna stroke, den vanligaste akuta hjärnsjukdomen. Det pedagogiska värdet av vårt fall ligger i de särskiljande fynden på MRT av hjärnan, som slutligen har lett till rätt diagnos.
I vår patient inträffade de stroke-liknande episoderna först vid 63 års ålder, vilket är mycket ovanligt för MELAS. Vi hittade faktiskt bara rapporter om 21 patienter med en vuxen debut (ålder > 50 år) i litteraturen, av vilka endast 8 var äldre än 60 år vid första symtomdebuten . Vår patient feldiagnostiserades som en patient med återkommande slaganfall av arterio-arteriell embolisk orsak. Sjukdomsförloppet, anamnesen, de kliniska och parakliniska tecknen på en mitokondriell encefalomyopati och distinkta MR-bilddiagnostiska fynd hade slutligen lett till misstanke om MELAS, vilket bekräftades genom muskelbiopsi och molekylärgenetisk testning.
Patientens tidigare sjukdomshistoria och kliniska tecken, bland annat kortväxthet, hörselnedsättning, kardiomyopati, diabetes, ett dödsfall hos ett nyfött barn och två missfall, tydde på en mitokondriopati. Dessutom avslöjade patientens familjehistoria två förstagradssläktingar med möjliga oligosymtomatiska manifestationer av MELAS. Laboratoriefynd visade en förhöjning av laktat i serum och CSF samt kreatinkinas i serum. Dessutom hade patienten oförklarlig hyponatremi som tidigare har förknippats med MELAS . SIADH eller nedsatt njurfunktion har identifierats som möjliga orsaker till hyponatremi vid MELAS . Hos vår patient misstänkte vi en kombination av SIADH och hypovolemiskt tillstånd. Slutligen var sjukdomsförloppet med stegvis progressiv neurologisk försämring orsakad av seriella stroke-liknande episoder karakteristiskt för sjukdomen.
Relationen till förekomsten av olika kliniska fenotyper med varierande ålder för manifestation är inte helt klarlagd. MELAS kännetecknas av en hög variabilitet i den mitokondriella mutationsbelastningen hos olika individer i samma drabbade familj, olika organ hos samma person och till och med i olika celler i samma organ, ett fenomen som kallas heteroplasma . Detta förklarar varför sjukdomen, som är maternellt nedärvd, kan missas i familjeanamnesen, varför muskelbiopsi kan vara negativ och varför den kliniska presentationen kanske inte korrelerar med molekylära fynd i blodprover eller vävnader .
I vår patient väckte distinkta fynd på hjärnans MRT först misstanke om MELAS. MELAS-lesioner är vanligtvis lokaliserade i den temporo-occipitala cortexen och kan utvecklas med tiden och sträcka sig till angränsande områden utan att respektera vaskulära arteriella territorier . Både grå och vit substans påverkas och uppträder hyperintensivt på FLAIR- eller T2w-bilder som ett tecken på ödem, vilket kan resultera i en uttalad lokal masseffekt .
För övrigt kan DWI särskilja olika typer av ödem inom samma MELAS-lesion , vilket var fallet hos vår patient. En DWI-hyperintensiv signal med motsvarande signalminskning på ADC-kartor kan observeras i de kortikala delarna av lesionen och betecknar cytotoxiskt ödem . Det bör noteras att minskningen av spridningsförmågan är ganska lindrig jämfört med akut ischemi, och att den sannolikt är ett uttryck för ett tillstånd av minskad cellenergi . I MELAS liksom i andra mitokondriella encefalomyopatier leder respiratorisk kedjebrist med nedsatt oxidativ fosforylering och ATP-produktion till en dysfunktion i vävnader som kännetecknas av ett stort behov av oxidativ metabolism , t.ex. hjärt- och skelettmuskulaturen, spiralorganet, hjärnan, perifera nerver och näthinnan . Cellulär energiförlust leder till minskad aktivitet hos natrium-kalium-pumpen och andra transmembranpumpar eller transportörer, vilket i sin tur leder till cytotoxiska ödem och begränsad extracellulär diffusion . Dessutom antogs en hyperexcitabilitet hos neuronerna som orsakar en energibalans som slutligen stöder kortikal nekros . Däremot kan normal eller till och med ökad diffusion (med motsvarande ökning av ADC-signalen) observeras i subkortikala områden av skadan, vilket tyder på vasogent ödem . Gadoliniumförstärkning kan förekomma i MELAS-lesioner, vilket återspeglar en nedbrytning av blod-hjärnbarriären. Viktigt är att nya lesioner som utvecklas under det kliniska förloppet vanligtvis uppvisar liknande morfologiska egenskaper som den första.
De avbildningsegenskaper som diskuteras ovan är inte specifika för MELAS, men kan hjälpa till att skilja MELAS-lesioner från hjärnlesioner av andra orsaker, inklusive subakut ischemisk stroke, herpesencefalit, progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), vaskulit och posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES) (fig. 5). Herpesencefalit kan till exempel efterlikna MELAS-lesioner eftersom den vanligtvis påverkar både kortikala och subkortikala temporala områden bilateralt och eftersom lesionerna också kan uppvisa en kombination av begränsad kortikal diffusion och subkortikalt vasogent ödem . ”Stegvis” progression av lesionerna är dock ovanlig vid herpesencefalit, och lesionerna är vanligtvis lokaliserade mesio-temporalt .
Bilddiagnostiska fynd vid differentialdiagnoser av MELAS. Exempel på FLAIR-, DWI- och ADC-bilder av sjukdomar som kan efterlikna MELAS-lesioner på MRT, inklusive herpes simplex encefalit, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), subakut territoriell ischemisk stroke och rekanaliserad territoriell ischemisk stroke visas. Herpes simplex encefalit kan efterlikna många MELAS MRT-fynd, inklusive kortikal begränsad diffusion (pil), subkortikalt vasogent ödem och lokal masseffekt på FLAIR-bilder. Läsioner av herpes simplex encefalit påverkar dock vanligtvis mesiotemporala områden och sprider sig kontinuerligt. PRES-lesioner är vanligtvis lokaliserade i occipitala och temporala lober som visar subkortikalt vasogent ödem (cirkel). Subakut ischemisk stroke är hyperintensiv på FLAIR och diffusionen är begränsad, men lesionen är begränsad inom ett vaskulärt område. Vid tidig rekanalisering kan begränsningen av diffusionen vara begränsad till kortikala områden men är vanligtvis mer uttalad än i MELAS
PML är en annan differentialdiagnos som presenterar FLAIR-hyperintensiva lesioner som expanderar kontinuerligt och centrifugalt utan att respektera vaskulära territorier . Kontrastförstärkning kan förekomma som ett tecken på immunrekonstruktionsinflammatoriskt syndrom (IRIS), och DWI kan återigen avslöja både begränsad diffusion i kanten av PML-lesionerna och hyperdiffusibilitet i centrum . I motsats till MELAS är dock kortikala områden vanligtvis inte påverkade vid PML, vilket resulterar i en ”flamliknande” form hos subkortikala lesioner och en relativt god signalkontrast mellan lesionen och cortex . Dessutom är PML-lesionerna oftare lokaliserade i de frontala och parietala loberna eller infratentoriellt och uppvisar inte någon framträdande masseffekt .
En annan kameleont som efterliknar MELAS-lesioner är det posteriora reversibla encefalopati-syndromet (PRES) som typiskt sett uppvisar vasogena ödem i subkortikala områden i de occipitala och temporala loberna . Atypiska presentationer av PRES erkänns dock allt oftare, inklusive lesioner med tecken på begränsad kortikal diffusion eller lesioner i andra hjärnområden . I dessa fall kan kliniska särdrag som förekomsten av predisponerande tillstånd eller symtomens reversibilitet visa vägen till den korrekta diagnosen.
Finalt kan stroke-liknande episoder i MELAS, som hos vår patient, feldiagnostiseras som subakuta ischemiska slaganfall. Cerebrala infarkter uppträder som FLAIR-hyperintensiva – och ibland gadoliniumförstärkande – lesioner som omfattar den grå och vita substansen . Cerebral autosomal dominant arteriopati med subkortikala infarkter och leukoencefalopati (CADASIL) uppvisar vanligen återkommande subkortikala infarkter och progressiva ischemiska skador i den vita substansen som främst drabbar den främre temporala polen. Även om kortikala mikroinfarkter har påvisats är makroskopiska kortikala infarkter sällsynta vid CADASIL . Med tanke på storleken på lesionerna hos vår patient skulle man dock kunna förvänta sig ocklusion eller stenos av de relevanta artärerna. Ännu viktigare är att MELAS-skadan inte är begränsad till kärlområden och att den kan uppvisa en kombination av förstärkt och lätt begränsad diffusion, vilket beskrivs ovan. Båda dessa kännetecken är mycket ovanliga i subakuta ischemiska infarkter.
Naturligtvis måste bildgivande kännetecken beaktas i samband med det kliniska förloppet, som skiljer sig markant mellan MELAS och några av de orsaker som anges ovan.
Den slutgiltiga diagnosen hos vår patient bekräftades både genom histokemisk färgning av skelettmuskelbiopsi och genom molekylärgenetisk testning av mitokondriellt DNA.
De nuvarande terapeutiska alternativen för MELAS är begränsade till tillskott av koenzym Q10, L-karnitin och L-arginin, en icke-essentiell aminosyra som är involverad i NO-syntesen och endotelberoende kärlrelaxation, vilket kan förklara dess nytta särskilt i den akuta fasen av sjukdomen . Trots detta kan funktionsnedsättningen fortskrida snabbt och resultatet är ofta dåligt.
Sammanfattningsvis understryker detta MELAS-fall med första stroke-liknande episoder vid 63 års ålder vikten av att överväga ärftliga mitokondriella sjukdomar som en potentiell orsak till återkommande atypiska stroke-liknande händelser, om MRT-fynden inte stämmer överens med ischemisk infarkt, även hos vuxna eller äldre patienter.