MELAS si manifesta tipicamente prima dei 40 anni di età con sintomi che possono includere cardiomiopatia, progressiva (bilaterale) perdita dell’udito neurosensoriale, emicrania, vomito ricorrente, neuropatia periferica, oftalmoplegia, retinopatia pigmentaria, diabete, ipoparatiroidismo, atassia e bassa statura. L’età della prima presentazione clinica degli episodi simil-ictus nella MELAS è molto variabile, ma i primi episodi si verificano di solito prima dei 40 anni. Anche se MELAS è una malattia rara, il caso attuale illustra che le presentazioni cliniche e i risultati di imaging possono imitare l’ictus, la malattia cerebrale acuta più comune. Il valore educativo del nostro caso sta nel distinguere i risultati sulla risonanza magnetica cerebrale, che hanno finalmente portato alla diagnosi corretta.
Nel nostro paziente, gli episodi simili all’ictus si sono verificati per la prima volta a 63 anni di età, il che è altamente insolito per la MELAS. Infatti, abbiamo trovato solo rapporti su 21 pazienti con un esordio adulto (età > 50 anni) in letteratura, di cui solo 8 erano più di 60 anni al primo esordio dei sintomi. Infatti, il nostro paziente è stato erroneamente diagnosticato come avente ictus ricorrenti di origine embolica arterio-arteriosa. Il decorso della malattia, l’anamnesi, i segni clinici e paraclinici di un’encefalomiopatia mitocondriale e i distinti risultati della risonanza magnetica avevano infine portato al sospetto di MELAS che è stato confermato dalla biopsia muscolare e dai test genetici molecolari.
La storia medica passata del paziente e i segni clinici tra cui bassa statura, perdita di udito, cardiomiopatia, diabete, una morte di un neonato e due aborti spontanei erano indicativi di una mitocondriopatia. Inoltre, la storia familiare del paziente ha rivelato due parenti di primo grado con possibili manifestazioni oligosintomatiche di MELAS. I risultati di laboratorio hanno mostrato un aumento del lattato nel siero e nel liquor, così come della creatinchinasi nel siero. Inoltre, il paziente aveva un’inspiegabile iponatriemia che è stata precedentemente associata a MELAS. SIADH o insufficienza renale sono stati identificati come possibili cause di iponatriemia in MELAS. Nel nostro paziente, abbiamo sospettato una combinazione di SIADH e stato ipovolemico. Infine, il decorso della malattia con deterioramento neurologico progressivo graduale causato da episodi seriali simili a ictus era caratteristico della malattia.
La ragione dell’esistenza di diversi fenotipi clinici con età di manifestazione variabile non è completamente compresa. La MELAS è caratterizzata da un’alta variabilità del carico di mutazioni mitocondriali in diversi individui della stessa famiglia affetta, in diversi organi della stessa persona e persino in diverse cellule dello stesso organo, un fenomeno noto come eteroplasmia. Questo spiega perché la malattia, che è ereditata per via materna, può mancare nell’anamnesi familiare, perché la biopsia muscolare può essere negativa, e perché la presentazione clinica può non essere correlata ai risultati molecolari nei campioni di sangue o nei tessuti. Le lesioni MELAS sono tipicamente localizzate nella corteccia temporo-occipitale e possono progredire nel tempo, estendendosi alle aree adiacenti senza rispettare i territori vascolari arteriosi. Sia la materia grigia che quella bianca sono colpite e appaiono iperintense sulle immagini FLAIR o T2w come segno di edema, che può risultare in un pronunciato effetto massa locale.
Inoltre, DWI può distinguere diversi tipi di edema all’interno della stessa lesione MELAS, come era il caso nel nostro paziente. Un segnale DWI iperintenso con corrispondente diminuzione del segnale sulle mappe ADC può essere osservato nelle parti corticali della lesione e indica un edema citotossico. Da notare che la diminuzione della diffusibilità è piuttosto lieve rispetto all’ischemia acuta, ed è molto probabilmente espressione di uno stato di ridotta energia cellulare. Nella MELAS come in altre encefalomiopatie mitocondriali, il deficit della catena respiratoria con compromissione della fosforilazione ossidativa e della produzione di ATP porta a una disfunzione dei tessuti caratterizzati da un’elevata richiesta di metabolismo ossidativo, come i muscoli cardiaci e scheletrici, l’organo spirale, il cervello, i nervi periferici e la retina. La perdita di energia cellulare porta a una diminuzione dell’attività della pompa sodio-potassio e di altre pompe transmembrana o trasportatori, che a sua volta si traduce in edema citotossico e in una limitata diffusione extracellulare. Inoltre, è stata ipotizzata un’ipereccitabilità neuronale che causa uno squilibrio energetico che infine sostiene la necrosi corticale. Al contrario, la diffusione normale o addirittura aumentata (con un corrispondente aumento del segnale ADC) può essere osservato in aree sottocorticali della lesione che indica edema vasogenico. Gadolinio valorizzazione può verificarsi in lesioni MELAS, che riflette una rottura della barriera emato-encefalica. È importante notare che le nuove lesioni che si sviluppano durante il decorso clinico mostrano tipicamente caratteristiche morfologiche simili alla prima.
Le caratteristiche di imaging discusse sopra non sono specifiche per MELAS, ma possono aiutare a differenziare le lesioni MELAS da lesioni cerebrali di altre cause tra cui ictus ischemico subacuto, encefalite erpetica, leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), vasculite e sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES) (Fig. 5). L’encefalite erpetica, per esempio, può imitare le lesioni MELAS in quanto colpisce tipicamente entrambe le aree temporali corticali e sottocorticali bilateralmente, e perché le lesioni possono anche mostrare una combinazione di diffusione corticale limitata ed edema vasogenico sottocorticale. Tuttavia, la progressione “step-wise” delle lesioni è rara nell’encefalite da herpes, e le lesioni sono tipicamente localizzate mesio-temporalmente.
Riscontri di imaging nelle diagnosi differenziali di MELAS. Esempi di immagini FLAIR, DWI e ADC di malattie che possono imitare le lesioni MELAS su MRI tra cui l’encefalite da herpes simplex, la sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES), ictus ischemico territoriale subacuto e ictus ischemico territoriale ricanalizzato sono visualizzati. L’encefalite da herpes simplex può imitare molti risultati di MELAS MRI tra cui la diffusione corticale limitata (freccia), l’edema vasogenico sottocorticale e l’effetto massa locale sulle immagini FLAIR. Tuttavia, le lesioni dell’encefalite da herpes simplex di solito colpiscono aree mesiotemporali e si diffondono continuamente. Le lesioni PRES sono tipicamente localizzate nei lobi occipitali e temporali e mostrano un edema vasogenico sottocorticale (cerchio). L’ictus ischemico subacuto è iperintenso su FLAIR e la diffusione è limitata, ma la lesione è confinata all’interno di un territorio vascolare. In caso di ricanalizzazione precoce, la restrizione della diffusione può essere limitata alle aree corticali ma di solito è più pronunciata che nel MELAS
PML è un’altra diagnosi differenziale che si presenta con lesioni iperintense alla FLAIR che si espandono continuamente e centrifugamente senza rispettare i territori vascolari. L’aumento del contrasto può verificarsi come un segno di sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS), e DWI può ancora una volta rivelare sia la diffusione limitata al bordo delle lesioni PML e iperdiffusibilità al centro. In contrasto con la MELAS, tuttavia, le aree corticali non sono tipicamente colpite nella PML, con conseguente forma “a fiamma” delle lesioni sottocorticali e un contrasto di segnale relativamente buono tra la lesione e la corteccia. Inoltre, le lesioni PML sono più spesso situate nei lobi frontali e parietali o infratentoriali e non presentano un effetto massa prominente.
Un altro camaleonte che imita le lesioni MELAS è la sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES) che mostra tipicamente edema vasogenico nelle aree sottocorticali dei lobi occipitali e temporali. Tuttavia, le presentazioni atipiche di PRES sono sempre più riconosciute, comprese le lesioni con segni di diffusione corticale limitata o lesioni in altre aree cerebrali. In questi casi, le caratteristiche cliniche come l’esistenza di condizioni predisponenti o la reversibilità dei sintomi possono guidare la strada verso la diagnosi corretta.
Infine, come nel nostro paziente, gli episodi simil-ictus in MELAS possono essere erroneamente diagnosticati come ictus ischemici subacuti. Gli infarti cerebrali appaiono come lesioni FLAIR-iperintense – e talvolta gadolinio-enhancing – che coinvolgono la materia grigia e bianca. L’arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia (CADASIL) si presenta tipicamente con infarti sottocorticali ricorrenti e lesioni ischemiche progressive della sostanza bianca che colpiscono prevalentemente il polo temporale anteriore. Sebbene siano stati dimostrati microinfarti corticali, gli infarti corticali macroscopici sono rari nella CADASIL. Date le dimensioni delle lesioni nel nostro paziente, ci si aspetterebbe comunque l’occlusione o la stenosi delle arterie interessate. Ancora più importante, la lesione MELAS non è limitata ai territori vascolari e può mostrare, come dettagliato sopra, una combinazione di diffusione potenziata e leggermente limitata. Entrambe le caratteristiche sono molto rare negli infarti ischemici subacuti.
Naturalmente, le caratteristiche di imaging devono essere considerate nel contesto del decorso clinico, che differisce notevolmente tra MELAS e alcune delle cause sopra elencate.
La diagnosi finale nel nostro paziente è stata confermata sia dalla colorazione istochimica della biopsia del muscolo scheletrico che dal test genetico molecolare del DNA mitocondriale.
Le attuali opzioni terapeutiche per la MELAS sono limitate alla supplementazione di coenzima Q10, L-carnitina e L-arginina, un aminoacido non essenziale coinvolto nella sintesi di NO e nel rilassamento vascolare endotelio-dipendente che può spiegare il suo beneficio soprattutto nella fase acuta della malattia. Tuttavia, la disabilità può progredire rapidamente e l’esito è spesso povero.
In conclusione, questo caso MELAS con i primi episodi simili all’ictus a 63 anni sottolinea l’importanza di considerare i disturbi mitocondriali ereditari come una potenziale causa di eventi ricorrenti atipici simili all’ictus, se i risultati della risonanza magnetica non sono coerenti con l’infarto ischemico, anche in pazienti adulti o anziani.