Amiodaron-induceret thyrotoksicose
Amiodaron-induceret thyrotoksicose (AIT) forekommer hos 2-12 % af patienter i kronisk amiodaronbehandling. Nogle undersøgelser tyder på, at incidensen varierer alt efter befolkningens jodindtag gennem kosten; AIT er fremherskende i områder med lavt jodindtag (f.eks. Centraleuropa) og er ret ualmindelig i områder med rigeligt med jod (f.eks. Nordamerika og Storbritannien).371129 I en hollandsk undersøgelse med euthyroide personer, der boede i et område med et moderat tilstrækkeligt jodindtag, var incidensen af AIT imidlertid dobbelt så høj som AIH.30 Ligesom ved hypothyreose er der ingen sammenhæng mellem den daglige eller kumulative dosis af amiodaron og forekomsten af thyrotoksicose.
I patienter med allerede eksisterende skjoldbruskkirtelafvigelser menes thyrotoksicose at være et resultat af jodinduceret overdreven skjoldbruskkirtelhormonsyntese (type I AIT). Dens patogenese er relateret til virkningerne af jodoverbelastning på unormale skjoldbruskkirtler, såsom nodulær struma, autonome knuder eller latent Graves’ sygdom. På grund af ændringer i de iboende autoregulerende mekanismer, som regulerer skjoldbruskkirtlens jodhåndtering, opstår der hyperthyreose ved tilstedeværelse af overskud af jod hos modtagelige personer. Dette er et eksempel på Jod-Basedow-fænomenet, der svarer til forekomsten af hyperthyroidisme hos patienter med endemisk jodmangelk struma efter jodpåvirkning. Derfor kan type I AIT være tegn på, at en underliggende skjoldbruskkirtelafvigelse eller jodmangel er blevet afsløret ved amiodaronbehandling.37
I patienter med en tilsyneladende normal skjoldbruskkirtel skyldes thyrotoksicose kirtelskader med deraf følgende frigivelse af præformede skjoldbruskkirtelhormoner i kredsløbet (type II AIT). Undersøgelserin vitro havde vist, at amiodaron var cytotoksisk for FRTL-5 skjoldbruskkirtelceller; denne virkning blev hæmmet ved behandling med dexamethason eller perchlorat.33 Tilsvarende blev der påvist moderat til alvorlig follikulær skade og disruption ved histopatologisk undersøgelse af skjoldbruskkirtler fra patienter med type II AIT.3334 Konstateringen af markant forhøjede serumniveauer af interleukin-6 (IL-6) hos type II AIT-patienter understøtter yderligere denne destruktive-cum-inflammatoriske proces, mens der findes normale eller let forhøjede IL-6-niveauer hos type I AIT-patienter.3536
Thyrotoksicose hos type II AIT-patienter er normalt selvbegrænsende, hvilket kan forklares ved den dosisafhængige cytotoksiske virkning af amiodaron. Når de intrathyroidale amiodaronkoncentrationer overstiger en vis tærskelværdi, fører celleskader til thyrotoksicose, da indholdet af thyroidea lækker ud i blodbanen. Den intrathyroidale koncentration af amiodaron vil også falde, hvilket muliggør reparation og genoprettelse af euthyroidisme.37 Lejlighedsvis kan hypothyreose, der kræver laevothyroxinsubstitution, opstå som følge af omfattende follikulær skade.38
KLINISKE FEATURES OG DIAGNOSE
Thyrotoksicose mistænkes, hvis patienter i amiodaronbehandling udvikler uforklarligt vægttab, svedtendens, tremor, sinustakykardi eller forværring af den underliggende hjertesygdom. Tilsvarende bør AIT overvejes, hvis der er nyopstået supraventrikulære arytmier såsom atriel takykardi eller atrieflimren. De karakteristika, der adskiller type I fra type II AIT, er opsummeret i tabel 3; det bør dog erkendes, at begge patologiske processer kan forekomme samtidig i den samme kirtel. Patienter med type I AIT har normalt en underliggende multinodulær eller diffus struma, mens patienter med type II AIT kan have en lille øm struma ved undersøgelse. Patienterne har dog ikke nødvendigvis de klassiske symptomer på thyreotoksicose, som hos dem med øm struma undertiden kan forveksles med subakut thyreoiditis. Udviklingen af thyreotoksicose er ofte uforudsigelig; den indtræder normalt pludseligt og eksplosivt uden forudgående subkliniske biokemiske fund371130 . Det er derfor vigtigt at oplyse patienterne om, at de skal være opmærksomme på træk ved thyrotoksicose og søge behandling omgående.
- Se inline
- Se popup
Kendetegn, der adskiller type I fra type II AIT3-150
Thyrotoksicose diagnosticeres biokemisk ved en markant stigning i serumniveauet af frit T4 (eller højt total T4- og frit thyroxinindeks), med serum-TSH ofte undertrykt til et ikke påviseligt niveau. Serum T3-niveauerne hos sådanne personer kan være enten forhøjede eller normale; præsentationen af T4-toksicitet er et af de særlige kendetegn ved AIT. Selv om det ikke altid er muligt at skelne mellem de to former for AIT, er dette nyttigt for at bestemme den mest hensigtsmæssige behandling. Undersøgelse af RAIU i skjoldbruskkirtlen kan være nyttig i denne henseende, da 24-timers optagelsen normalt er normal til høj hos patienter med type I AIT og lav til undertrykt hos type II AIT.283940 Måling af cirkulerende IL-6-niveauer synes også at være en lovende diskriminator, men dette er ikke almindeligt tilgængeligt.3536 I en nylig undersøgelse blev det konstateret, at farveflow Doppler-sonografi giver mulighed for hurtig differentiering mellem de to typer af AIT. Ved evaluering af 27 på hinanden følgende patienter ved hjælp af denne teknik, inden antithyreoidbehandling blev der påvist parenkymal blodgennemstrømning hos alle type I AIT-patienter, mens den var fraværende hos alle type II AIT-patienter.41
BEHANDLING
I modsætning til hypothyreose, som er relativt let at behandle med thyroidhormonsubstitution, kan behandlingen af hyperthyreose være vanskelig, og behandlingsstrategier skal skræddersys individuelt. Hos patienter med mild thyrotoksicose og en normal underliggende skjoldbruskkirtel eller en lille struma forsvinder den hyperthyreoide tilstand ofte hurtigt, efter at amiodaron er trukket tilbage. Omvendt kan patienter med underliggende anomalier i skjoldbruskkirtlen have persisterende thyrotoksicose selv flere måneder efter amiodaronudtagningen.1139 Det er kun muligt at seponere amiodaron, hvis de underliggende hjerterytmeforstyrrelser ikke er livstruende og kan kontrolleres tilfredsstillende med alternative lægemidler. Ud over tilbagetrækning af amiodaron omfatter den definitive behandling af thyreotoksicose brug af thionamider, højdosis kortikosteroider, perchlorat, lithium, plasmafaresis og kirurgi.
Den medicinske behandling af patienter med AIT er opsummeret i boks FB2. Hos patienter med abnorme skjoldbruskkirtler og alvorlig thyrotoksicose (type I AIT) kan thionamider anvendes til at blokere syntesen af skjoldbruskkirtelhormon. Der kræves dog høje doser (f.eks. carbimazol eller methimazol 40-60 mg/dag eller propylthiouracil 100-150 mg qid), da thionamider er mindre effektive i tilstedeværelse af høje intrathyroidale jodidkoncentrationer. Selv om dosis kan reduceres i de fleste tilfælde efter 6-12 uger, er langvarig antithyreoid medicinering normalt nødvendig for patienter i fortsat amiodaronbehandling.373642 Nogle investigatorer foretrækker at fortsætte antithyreoidea medicinering for at opretholde fuldstændig eller delvis blokering af skjoldbruskkirtelhormonsyntese, så længe patienterne er i amiodaronbehandling, og at anvende levothyroxinsubstitution, hvis der udvikles hypothyroidisme.43 Lejlighedsvis kan behandlede personer forblive hypothyreoide, selv efter tilbagetrækning af antithyreoidea-midlet.42
Hvis thyrotoksicosen er alvorlig eller utilstrækkeligt behandlet med thionamider, kan der tilsættes kaliumperchlorat (250 mg 6 gange i timen) for effektiv kontrol. Perchlorat blokerer konkurrencemæssigt for, at jodid kommer ind i skjoldbruskkirtlen ved en virkning på Na+/I-symporteren, men det har ingen virkning på selve joderingsprocessen.44 Det koncentreres af skjoldbruskkirtelvævet på samme måde som jodid, men metaboliseres ikke væsentligt i kirtlen eller perifert. Kombinationen af kaliumperchlorat- og methimazolbehandling synes at være særlig effektiv hos patienter med svær thyreotoksicose, sandsynligvis fordi perchlorat hæmmer den aktive transport af jodid til skjoldbruskkirtlen, mens methimazol blokerer den intrathyroidale syntese af skjoldbruskkirtelhormoner.394345 Percholat bør taperes af og stoppes efter en periode på 4-6 uger, mens methimazol fortsættes indtil genoprettelse af euthyroidisme. Langtidsbrug af perchlorat anbefales ikke på grund af dets forbindelse med dødelig aplastisk anæmi.44
Glukokortikoidbehandling i høje doser kan være nyttig, hvis thyrotoksicosen ikke er kontrolleret, eller hvis der opstår en eksacerbation. Steroider hjælper ved at hæmme 5′-deiodinaseaktiviteten og måske også ved at påvirke skjoldbruskkirtlen direkte. De bivirkninger, der er forbundet med højdosissteroider, gør dog denne mulighed mindre attraktiv. Desuden kan nedsættelse af steroiddosis være forbundet med tilbagefald af thyrotoksicose.73646
Hos patienter med tilsyneladende normale skjoldbruskkirtler (type II AIT) er thyrotoksicose normalt forbigående og forsvinder ved tilbagetrækning af amiodaron. Lejlighedsvis kan der forekomme spontan remission på trods af fortsat brug af amiodaron.1137 Behandling med kortikosteroider (f.eks. prednison 40-60 mg/dag) fører imidlertid til hurtigere helbredelse af denne inflammatoriske eller destruktive form for thyroiditis. I en undersøgelse af 24 på hinanden følgende patienter blev der opnået normale frie T3-koncentrationer i serum efter gennemsnitligt 8 dage hos type II AIT-patienter, der fik prednison, sammenlignet med et gennemsnit på 4 uger hos type I AIT-patienter, der blev behandlet med en kombination af methimazol og kaliumperchlorat.36
For nylig er det vist, at brugen af lithiumcarbonat hos AIT-patienter med mere alvorlig thyrotoksicose medfører en hurtigere normalisering af skjoldbruskkirtelfunktionen. I denne undersøgelse, der omfattede 21 AIT-patienter, var tidsforløbet til genoprettelse af normal skjoldbruskkirtelfunktion hos patienter, der blev behandlet med en kombination af lithium og propylthiouracil, ensartet 4-5 uger, sammenlignet med et gennemsnit på mere end 10 uger hos patienter, der fik propylthiouracil alene.47 Ud over at hæmme frigivelsen af skjoldbruskkirtelhormoner menes lithium også at påvirke produktionen af skjoldbruskkirtelhormon. Da amiodaron blev trukket tilbage fra alle forsøgspersoner i ovennævnte undersøgelse, er der behov for yderligere undersøgelser for at finde ud af, om lithiumbehandling fortsat er effektiv hos dem, der har behov for fortsat amiodaronbehandling. For at undgå de potentielle komplikationer, der er forbundet med lithiumcarbonatbehandling, bør der foretages terapeutisk lægemiddelovervågning for at opretholde serumlithiumkoncentrationerne inden for det terapeutiske område (0,6-1,2 mEq/l).48
Det er vigtigt at være opmærksom på, at adjuverende brug af β-adrenerge antagonister til symptomlindring af thyrotoksicose undertiden er kontraindiceret hos patienter med kompromitteret myokardfunktion; desuden kan kombinationen med amiodaron give anledning til bradykardi og sinusstilstand.11 Under omstændigheder, hvor patienterne ikke opnår bedring med medicinsk behandling, og ophør af amiodaron er upraktisk, kan en total eller næsten total thyreoidektomi være mere hensigtsmæssig. Dette resulterer i hurtig kontrol af thyrotoksicosen og muliggør fortsat behandling med amiodaron, selv om patienterne skal kunne tåle den stress, som operationen medfører.4950
Radioaktivt jod er generelt ikke effektivt til behandling af patienter med AIT, fordi den fremherskende høje jodidkoncentration forhindrer tilstrækkelig thyroidal optagelse af radioisotopen.11Det kan desuden føre til en indledende forværring af den hyperthyroide tilstand på grund af frigivelse af præformede hormoner. I områder med grænseoverskridende jodmangel kan patienter med diffus eller nodulær struma imidlertid have normal til høj RAIU på trods af tilstedeværelsen af AIT.40 Det synes muligt, at skjoldbruskkirtlen ikke formår at tilpasse sig normalt til den overskydende jodidbelastning hos disse personer; formodentlig kan disse patienter reagere på radioaktiv jodbehandling. Plasmaferese er lejlighedsvis blevet forsøgt, om end ikke altid med succes, for at forbedre alvorlig thyrotoksicose, der er refraktær over for medicinsk behandling.5152