Abstract
Colorectal cancer (CRC) er fortsat den næststørste årsag til kræftrelaterede dødsfald i USA. Mens der er observeret et fald i den ældre befolkning, er forekomsten af CRC hos unge og unge voksne (AYA) steget i løbet af de sidste to årtier. De histopatologiske karakteristika og den kliniske adfærd for CRC hos AYA-patienter har vist sig at være forskellige fra dem, der gælder for CRC hos ældre voksne. De sjældnere undertyper af CRC såsom mucinøst adenocarcinom og signet-ringcellekarcinom er forbundet med en dårligere prognose sammenlignet med de mere almindelige undertyper. Her rapporterer vi et tilfælde af en 20-årig mand, der blev diagnosticeret med et stadium IVB (T4 N2 M1, med peritoneal carcinomatose) signet-ringcelle adenocarcinom i colon. De sparsomme oplysninger om disse sjældnere subtyper fortjener yderligere undersøgelse og udredning.
1. Indledning
Kolorektal cancer er den tredje mest almindelige kræftform på verdensplan og den næsthyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald i USA. Forekomsten af CRC i befolkningen af unge og unge voksne (AYA) er steget i løbet af de sidste to årtier og er for nylig blevet fremhævet som et almindeligt problem i forskellige lande . De histopatologiske karakteristika og den kliniske adfærd hos AYA CRC-patienter har vist sig at være forskellige fra dem, der gælder for CRC hos ældre voksne. Chang et al. rapporterede en stor serie af AYA-undersøgelse til dato, at tidligt indstillet (<40 år) CRC havde oftere enten præsenteret eller udviklet metastatisk (45% versus 25%, ) og overvejende sigmoid colon og rectum () . Desuden var tidligt indstillet CRC meget mere tilbøjelige til at vise negative histologiske faktorer, herunder hyppighed af signet-ringcelledifferentiering (13% versus 1%), perineural invasion (29% versus 11%, ) og venøs invasion (22 versus 6%) sammenlignet med patienter > 40 år gamle. For nylig blev CRC-patienter i den nationale kræftdatabase fra 1998 til 2011 grupperet i pædiatriske (</=21 år), tidligt indsættende voksne (22-50) og ældre voksne (>50) patienter . I denne kohorte var pædiatrisk histologi mere sandsynligt signet-ring, mucinøs og dårligt differentieret. Den indledende behandling var normalt kirurgi, men patienter </=50 var mere tilbøjelige til at få strålebehandling (Ped: 15,1 %, EA: 18,6 % og OA: 9,2 %) og kemoterapi (Ped: 42,0 %, EA: 38,2 % og OA: 22,7 %). Børn og ældre voksne udviste dårligere samlet overlevelse efter 5 år sammenlignet med voksne med tidlig debut. Justering for kovariater, alder </=21 var en signifikant prædiktor for dødelighed for tyk- og endetarmskræft (colon HR: 1,22, rektal HR: 1,69) .
Den molekylære ændring af tidligt indsættende CRC er ikke blevet godt undersøgt. Data rapporterede for det meste MSI-status, som i early-onset havde højere sats af MSI-H . Data om andre genmutationer er sparsomme, idet nogle rapporterer den lavere hyppighed af KRAS- og BRAF-mutationer i denne gruppe . Der er uenighed om overlevelsesforskelle mellem yngre og ældre aldersgrupper; en stor gennemgang rapporterede 10-årige samlede overlevelsesrater på 38,6 % og 56,9 % for AYA- og OA-patienter . Al litteratur peger på forsinkelse af diagnosen som årsag til dårligere klinisk resultat hos yngre patienter.
Her rapporterer vi et tilfælde af en 20-årig mand, der blev diagnosticeret med stadium IVB signet-ringcelle adenocarcinom i tyktarmen (T4 N2 M1, med peritoneal karcinomatose). Vi gennemgår litteraturen om denne subtype og giver retning for fremtidige forskningsindsatser.
2. Case Report
En 20-årig hvid mand med en sygehistorie med astma og opmærksomhedsunderskud hyperaktiv lidelse præsenterede sig med nyopståede højre nedre kvadrant abdominalsmerter med tilhørende kvalme og opkastninger i september 2012. Han havde ingen betydelig sygdomshistorie i familien. Han gennemgik en koloskopi, som viste en cirkumferentiel malignt udseende masse ved hepatisk bøjning. Rektoskopet kunne ikke passere gennem massen. Biopsien viste et dårligt differentieret signet-ringcelle adenocarcinom. En computertomografi (CT) af abdomen og bækkenet viste et uregelmæssigt område med fortykkelse af tarmvæggen ved leverfleksionen med tilhørende adenopati, uden tegn på fjernmetastaser uden tegn på fjernmetastaser. Patientens carcinoembryonale antigenniveau var inden for normalområdet.
Patienten blev efterfølgende underkastet eksplorativ laparotomi. Intraoperative fund afslørede en ø af peritoneale knuder, der klæbede til omentum og udgjorde peritoneum langs den højre perikoliske rille. Derfor blev der foretaget en udvidet højre hemikolektomi med total omentectomi og delvis peritonectomi, og patologisk analyse af de kirurgiske prøver bekræftede diagnosen dårligt differentieret signet-ringcelle adenocarcinom ved hepatisk flexur med penetration til serosaloverfladen (figur 1). Syv ud af 44 regionale lymfeknuder var involveret, og en peritonectomiprøve bekræftede carcinomatose. Der blev også rapporteret om fem hamartomatøse polypper ved det ascenderende colon. Derfor blev patienten diagnosticeret med tarmkræft i stadium IVB (T4 N2 M1, med peritoneal karcinomatose).
En næste-generations sekventeringsbaseret analyse af 46 gener viste TP53- og SMAD4-genmutationer, men STK11-, PTEN-, KRAS-, NRAS- og BRAF-generne var wild-type. Der blev påvist mutationer i codon 361, exon 9 i SMAD4-genet, og i codon 273, exon 8 i TP53-genet. På grund af de hamartomatøse polypper og den tidlige debutalder blev der foretaget kimline-sekventering af BMPR1 og SMAD4, men der blev ikke påvist nogen mutationer. Test af mikrosatellitinstabilitet ved hjælp af polymerasekædereaktion og immunohistokemi påviste mikrosatellitstabilitet.
I betragtning af karcinomatosen blev patienten på trods af manglen på radiografisk evaluerbar sygdom behandlet med FOLFOX-regimen (folinsyre, fluorouracil, oxaliplatin) og bevacizumab. En restaging-evaluering med CT af bryst og mave efter 11 behandlingscyklusser viste progression af de peritoneale metastaser. Behandlingen blev derefter ændret til FOLFIRI-regimen (folinsyre, fluorouracil, irinotecan) plus cetuximab. Restaging-undersøgelser efter 6 cyklusser viste progressiv sygdom i peritoneum. Behandlingen blev ændret til regorafenib. Ca. 6 uger senere, i december 2013, udviklede patienten en tarmobstruktion på trods af behandling. Obstruktionen blev anset for at være lokaliseret, og der blev planlagt en palliativ resektion af en del af tyndtarmen. Imidlertid udelukkede tegn på sygdomsprogression på restaging CT kirurgiske muligheder. Patientens præstationsstatus faldt herefter, og han blev overført til understøttende behandling. Patienten blev sat på PCA-hydromorphone og blev udskrevet til hospicepleje.
3. Diskussion
Klassisk adenokarcinom er den mest almindelige histologiske subtype af CRC, mens mucinøs subtype tegner sig for 10-20 % og signet-ringcelle-subtype for 0,9-4 % af tilfældene af CRC . Mucinøs differentiering kan dog findes hos 6,5-30,6 % og signet-ring-histologi kan findes hos 3-33 % hos unge patienter med et ungt debut . Selv om kun 10 % af de personer, der diagnosticeres med CRC, er under 50 år, er der sket en stigning i incidensen i denne aldersgruppe . Mellem 1992 og 2005 steg incidensen af CRC hos unge mænd og kvinder i alderen 20-49 år med en årlig rate på henholdsvis 1,5 % og 1,6 % . De histopatologiske karakteristika og den kliniske adfærd hos AYA CRC-patienter har vist sig at være forskellige fra CRC-patienter hos ældre voksne, hvor AYA CRC-patienter har en højere forekomst af arvelige CRC-syndromer og inflammatoriske tarmsygdomme og en lavere forekomst af polypper. Derudover er de mere tilbøjelige til at præsentere stadium III eller IV-sygdom, angiolymphatisk invasion, perineural invasion, signet-ringcelle adenocarcinom og distal tumorplacering .
Der var få litteraturer om det kliniske resultat hos AYA CRC-patienter. De fleste af dem omfattede arvelig CRC, som kan forvirre det sande resultat, hvilket kan føre til modstridende resultater. En stor befolkningsbaseret analyse med SEER-data rapporterede en tilsvarende eller bedre overlevelsesrate sammenlignet med ældre patienter ; nogle rapporterede dog ingen betydning i OS eller recidivfri overlevelse i to grupper , mens nogle påviste dårlige resultater i tidligt indsættende gruppe . For nylig rapporterede Fu et al. om en lavere 10-års OS hos CRC-patienter under 35 år sammenlignet med dem over 35 år (38,6 % mod 56,9 %, ) i univariate analyser . Denne effekt var imidlertid ikke statistisk signifikant i multivariat analyse efter korrektion for tumorstadie ().
En undersøgelse af CRC-patienter fra SEER 9 Registries Data viste, at forekomsten af signet-ringcelle histologi var 3,2% hos patienter <40 år og 1,4% hos patienter mellem 40 og 50 år . Denne histologiske undertype adskiller sig fra det typiske adenocarcinom ved den overskydende mængde mucin i tumoren. Undertiden ophobes mucin intracellulært i disse tumorer og fortrænger kernen, hvilket resulterer i, at cellerne ser ud som signetringe. Signet-ring-cellekarcinom er defineret ved tilstedeværelsen af denne karakteristiske morfologiske egenskab i mere end 50 % af tumoren. Signet-ring-cellekarcinom (SRCC) er blevet forbundet med ung alder, fremskredent tumorstadie ved præsentationen, fjernmetastase af lymfeknuder og særlige molekylære mønstre såsom en høj frekvens af mikrosatellitinstabilitet og BRAF-genmutationer og en lav frekvens af KRAS-genmutationer . Chew et al. og Börger et al. viste, at SRCC var forbundet med højere T-stadier, hyppigere nodal invasion og betydeligt dårligere prognose end adenokarcinomer og mucinøse karcinomer . En højere grad af mikrosatellitinstabilitet er forbundet med et bedre resultat. Vores patient udviste mikrosatellitstabilitet; derfor var stadium IV-præsentationen ikke overraskende.
Den peritoneale overflade er et almindeligt sted for metastase af CRC, der forekommer hos 13% af patienterne. Synkrone peritoneale metastaser fra CRC er mest almindelige blandt unge patienter og dem med avanceret T-stadie, mucinøst adenocarcinom, højresidige tumorer og tumorer, der er dårligt differentierede . SRCC metastaserer hyppigst til peritoneum (38,7 %) og kun sjældent til lever eller lunge (2,9 %), hvilket er modsat den tendens, der ses ved metastasering af typiske adenocarcinomer . SRCC’s tilbøjelighed til peritoneal udsåning er blevet forklaret med den overdrevne produktion af slim under tryk, som gør det muligt for tumorceller at krydse tarmvæggen for at komme ind i peritonealhulen . Desuden viser SRCC en betydelig nedsat ekspression af celleadhæsionsmolekylet E-cadherin, som danner E-cadherin-catenin-komplekser, der opretholder epitelcellers polaritet. Tab af E-cadherin fører til epithelial dedifferentiering og til erhvervelse af en motil eller infiltrativ fænotype . Andre metastaseringssteder, som er mere almindelige for SRCC end adenocarcinom, omfatter hjerte, knogler, bugspytkirtel og hud . Den lavere hyppighed af lever/lungemetastaser i SRCC er sandsynligvis ansvarlig for den meget lavere succesrate for kurativ resektion hos SRCC-patienter . Kemoterapi hos patienter med peritoneale metastaser giver muligvis ikke de samme resultater som hos patienter med hæmatogene metastaser, hvilket fører til dårlige resultater hos patienter med fremskreden sygdom, som har en medianoverlevelsestid på ca. 6 måneder . I alle tilfælde af SRCC med peritoneal dissemination er der rapporteret om hurtig sygdomsprogression på trods af både systemisk og intraperitoneal kemoterapi . I en nylig gennemgang blev det konkluderet, at tilstedeværelsen af signetring-histologi på grund af dens aggressivitet kan være en relativ kontraindikation for cytoreduktiv kirurgi med hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (CRS + HIPEC). Dette indikerer på nuværende tidspunkt en terapeutisk blindgyde for SRCC-patienter med peritoneal carcinomatose og et vigtigt område for fremtidig forskning .
Informationer er sparsomme om signet-ring-cellekarcinom, og færre end 20 tilfælde er blevet diskuteret i litteraturen, som vist i tabel 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N/A: ikke relevant. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
I vores patient blev et prædisponerende genetisk syndrom overvejet i betragtning af det tidlige sygdomsdebut. Tumorens mikrosatellitstabilitet reducerede i høj grad sandsynligheden for Lynch-syndromet, som er den mest almindelige årsag til arvelig CRC. Da der blev identificeret flere hamartomatøse polypper hos vores patient, blev arvelige hamartomatøse polypsygdomme, som omfatter juvenilt polyposis syndrom, Peutz-Jeghers syndrom og Cowden sygdom, overvejet. STK11- og PTEN-generne var wild-type, og ingen kliniske karakteristika tydede på Peutz-Jeghers syndrom eller Cowden-sygdom. Selv om SMAD4-genet var muteret i tumoren, var det ikke muteret i blodprøven, og der blev heller ikke fundet mutationer i BMPR1-genet. Begge disse genmutationer kan identificeres hos 20 % af patienter med autosomalt-dominant nedarvet familiær juvenil polypose; derfor var det usandsynligt, at denne patient havde juvenilt polyposis syndrom . Desuden havde patienten ingen juvenile polypper i andre dele af mave-tarmkanalen og ingen familieanamnese for juvenilt polyposis syndrom. Vi kan dog ikke helt udelukke muligheden for disse sygdomme.
4. Konklusion
Vi har rapporteret et sjældent, aggressivt tilfælde af tidligt indsættende signet-ringcelle adenokarcinom med peritoneal metastase. På grund af den relative sjældenhed af den histologiske signet-ringcelle-subtype er molekylære og cellulære karakteristika først lige begyndt at blive akkumuleret inden for vores eksisterende viden. Dette casestudie fremhæver behovet for yderligere undersøgelse af det biologiske og molekylære landskab for denne sygdom.
Konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.