Über Wärme und Zellen und Proteine

Die gängige Meinung ist, dass höhere Lebensformen von der Umgebungstemperatur bestimmt werden, da praktisch alle biochemischen Prozesse temperaturabhängig sind. Die extremen Lufttemperaturen auf der Erde reichen von -89,2°C (gemessen am 21. Juli 1983 in Wostock, Antarktis) bis +58°C (gemessen am 13. September 1922 in Al Azizyah, Libyen). Trotz dieser Temperaturextreme sind homöotherme Arten wie der Mensch in der Lage, ihre Körperkerntemperatur durch autonome Temperaturregelungsmechanismen in einem engen Bereich bis 37 °C zu regulieren. Die Fähigkeit, eine relativ konstante Innentemperatur aufrechtzuerhalten, hat es homöothermen Tieren ermöglicht, unabhängig von den Schwankungen der Umgebungstemperatur zu sein. Darüber hinaus sind bei homöothermen Tieren bemerkenswerte Anpassungen an Hitze und Kälte beschrieben worden. Während die Wärmeakklimatisierung innerhalb von Wochen erreicht wird, z. B. durch einfache Erhöhung der Schweißrate, wird die Kälteakklimatisierung erst nach jahrelanger Exposition in einer kalten Umgebung erreicht. Die am besten untersuchte Population in Bezug auf Kälteakklimatisierung sind die traditionellen koreanischen und japanischen Taucher, Ama genannt. Bei ihren Tauchgängen in 10°C kaltem Meerwasser wurden rektale Temperaturen von 37°C bis 34,8°C beobachtet (7). Als die Physiologe Suki Hong diese Frauen in den frühen 1960er Jahren untersuchte, war ihr Grundumsatz in den Wintermonaten, wenn sie in sehr kaltem Wasser tauchten, deutlich höher als in den wärmeren Monaten. Um dieses Kaloriendefizit auszugleichen, nahm die Nahrungsaufnahme im Vergleich zu Nichttauchern um ~1.000 kcal zu. Darüber hinaus war die Schüttelfrostrate in kaltem Wasser im Vergleich zu den nicht tauchenden Kontrollfrauen verringert. Als Hong seine Studien in den 1990er Jahren wiederholte, zeigten die Ama jedoch nicht mehr die erhöhte Stoffwechselkapazität, da sie (glücklicherweise) nicht mehr in ihren traditionellen Baumwollbadeanzügen tauchten, sondern mit Neoprenanzügen ausgestattet waren, um den Kältestress zu bekämpfen.

Die Körperkerntemperatur von kaltblütigen Tieren, den so genannten poikilothermen Tieren, hängt von der Umgebungstemperatur ab. Bei poikilothermen Tieren ist die Temperatur der wichtigste Umweltfaktor für die Verbreitung der Arten. Bei poikilothermen Wassertieren werden Temperaturextreme erreicht. Der antarktische Fisch der Teleost-Unterordnung Nototheniodei ist ein extremer Stenotherme, der in den kalten, thermisch stabilen Gewässern der antarktischen Küste lebt, wo die Temperaturen von +0,3°C bis -1,86°C reichen. Im Jahr 1998 wurde der koloniebewohnende Polychaetenwurm Alvinella pompejana beschrieben, der in hydrothermalen Tiefseegewässern bei Temperaturen von über +80°C lebt und einen Temperaturgradienten von 60°C oder mehr über seine Körperlänge aufweist.

Obwohl die systemischen Mechanismen der Anpassung an Temperaturveränderungen gut bekannt sind, ist über die Anpassung auf zellulärer oder genetischer Ebene viel weniger bekannt. Aus zellulärer Sicht zeigt das Leben hohe Temperaturschwankungen selbst in den Körpern von Homöothermen (Abb. 1). Auf der Haut können bei Sonneneinstrahlung Temperaturen von bis zu +45°C gemessen werden, was der Temperatur in der Sahara entspricht. Myozyten sind im Arbeitsmuskel Temperaturen von bis zu 40 °C ausgesetzt. Die niedrigsten und höchsten Körperkerntemperaturen, die bei versehentlicher Unterkühlung oder Hyperthermie überlebt wurden, liegen bei ~30°C bzw. ~43°C. Systemisch werden die Temperaturen über Kälte- und Wärmerezeptoren an spezialisierten somatosensorischen Neuronen von Säugetieren wahrgenommen. Diese Rezeptoren gehören zur Familie der Transient-Receptor-Potential-Ionenkanäle, die Temperaturreize in elektrische Potentiale umwandeln. Auf zellulärer Ebene ist jedoch jede Zelle in der Lage, auf eine Temperaturänderung mit einer erhöhten oder verringerten Produktion von Proteinen zu reagieren. Sonna et al. (15) entdeckten mit Hilfe eines Chip-Array-Ansatzes 227 hochregulierte und 168 herunterregulierte Gene (von 12 600 untersuchten), nachdem sie periphere mononukleäre Blutzellen 20 Minuten lang 43 °C ausgesetzt hatten. Eine Untergruppe dieser Proteine, die Hitzeschockproteine (HSPs), sind darauf spezialisiert, Zellen vor hitzebedingten Schäden zu schützen. Ähnlich wie bei der spezifischen Hitzereaktion ist jede Zelle in der Lage, als Reaktion auf eine Temperatursenkung verstärkt Kälteschockproteine (CSP) zu produzieren.

Abbildung 1. Übersicht über die relevanten Temperaturen im äußeren und inneren Milieu des Menschen. Das linke Thermometer zeigt die Umgebungstemperaturen in der Biosphäre des Menschen (externes Milieu), das rechte Thermometer das Temperaturfeld des menschlichen Körpers (internes Milieu). Auf der rechten Seite der Zeichnung sind die zellulären Vorgänge dargestellt, die bei den angegebenen Temperaturen in vitro nachweislich ablaufen.

Im Jahr 1962 entdeckte Ritossa in seiner Pionierarbeit die HSPs. Nach einer Temperaturerhöhung in einem Inkubator mit Drosophila-Kulturen beobachtete er bemerkenswerte Veränderungen in den chromosomalen Puffing-Mustern, d.h. den Genaktivitätsmustern der polytenen Chromosomen in larvalen Speicheldrüsen. Heute ist bekannt, dass alle Zellen als Reaktion auf zahlreiche Stressfaktoren wie Hitze, oxidierende Bedingungen und toxische Verbindungen eine Reihe von HSPs produzieren. Der Name dieser Proteine wurde jedoch von dem ersten Auslöser (d. h. Hitze) abgeleitet, der ihre Synthese erhöht. Die verstärkte Expression von HSPs wird auf mehreren Ebenen vermittelt: mRNA-Synthese, mRNA-Stabilität und Translationseffizienz. Experimente mit verschiedenen Tierarten haben gezeigt, dass eine erhöhte Expression dieser Proteine den Organismus vor stressbedingten Schäden schützen kann. Darüber hinaus überleben Zellen, denen ein nicht tödlicher HSP-induzierter Vorschock verabreicht wurde, anschließend eine ansonsten tödliche Exposition gegenüber erhöhten Temperaturen. Auffallend ist, dass sich die Expressionsmuster der HSPs bei den verschiedenen Arten in hohem Maße erhalten. Daher geht man davon aus, dass die Hitzeschockreaktion bei Organismen praktisch universell ist. Bei zwei Fischen, die einer kalten, thermisch stabilen Umgebung ausgesetzt waren (Hydra oligatis und Trematomus bernacchii), wurde jedoch keine Hitzeschockreaktion festgestellt.

Es gibt zahlreiche Beispiele dafür, dass die HSP-Expression beim Menschen mit der Umgebungstemperatur variieren kann, obwohl er in der Lage ist, eine konstante Körperkerntemperatur zu halten. Eine erhöhte HSP-Synthese wurde in vivo bei körperlicher Anstrengung im Herzmuskel in Abhängigkeit von der Umgebungstemperatur beobachtet, was sich auf die myokardialen Anpassungen auswirkt (6). Veränderungen in der HSP72-Expression in Leukozyten stehen in Zusammenhang mit der Anpassung an körperliche Betätigung unter hohen Umgebungstemperaturen. Die Bedeutung der HSP für die systemische Anpassung an die Umwelt ist vor allem bei poikilothermen Tieren gut belegt. Diese Studien zeigen auch, dass die Temperatur, bei der die HSP-Gene aktiviert werden, einer thermischen Akklimatisierung in Abhängigkeit von der Jahreszeit oder anderen Veränderungen der mittleren Umwelttemperatur unterworfen ist. Insgesamt haben sich die HSP als allgemeine, durch Stress induzierbare Proteine entwickelt, um die zelluläre Integrität zu erhalten (11). Dieser Resistenzmechanismus findet jedoch nicht nur in pathophysiologischen Situationen statt, sondern ist auch in der Säugetierphysiologie angepasst, zum Beispiel bei der osmotischen Resistenz von Keratinozyten oder Nierenzellen, wo physiologische osmotische Bedingungen (durch Veränderung der Luftfeuchtigkeit bzw. Natriumchlorid/Harnstoff-Akkumulation) zu einer verstärkten Expression von HSPs führen (2).

HSPs und molekulare Chaperone

Unter normalen (stressfreien) Bedingungen helfen molekulare Chaperone bei der routinemäßigen Faltung und Kompartimentierung neu synthetisierter Proteine, und sie sind auch an einer Reihe anderer zellulärer Funktionen beteiligt. Bei thermischem oder anderem Stress binden sich hitzeinduzierte HSPs an denaturierte Proteine, verhindern so deren Aggregation und unterstützen ihre Rückfaltung in den nativen, funktionalen Zustand nach Wiederherstellung der Umgebungstemperatur. HSPs wurden in eukaryontischen Zellen nach ihrem Molekulargewicht klassifiziert. Bislang wurden sechs HSP-Familien identifiziert (HSP100, HSP90, HSP70, HSP60, HSP40 und die kleinen HSPs). Da die Expression einiger Mitglieder der HSP-Familien bei Glukosestillstand erhöht ist, werden diese Proteine als glukose-regulierte Proteine bezeichnet. Einige HSPs, die zunächst unabhängig von ihrer Rolle als Stressproteine entdeckt wurden (wie Ubiquitin oder αB-Crystallin), tragen ihre eigenen Namen. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Chaperonproteinfamilien, ihre Struktur und Funktion. Insbesondere HSP90 und HSP70 spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Funktion unter Nichtstress- und Stressbedingungen.

TABELLE 1. Überblick über die HSP-Chaperon-Familien

HSP, Hitzeschockprotein; sHSP, kleines HSP; bHLH, basische Helix-Loop-Helix.

HSP90-Familie

HSP90s sind hoch konservierte Proteine, die 1-2% des gesamten zellulären Proteingehalts ausmachen. HSP90 umfasst drei Strukturdomänen, die durch proteolytischen Verdau identifiziert wurden. Die NH2-terminale Domäne (~25 kDa) ist über einen geladenen Linker mit einer hochkonservierten COOH-terminalen Region (~55 kDa) verbunden, deren Länge und Zusammensetzung je nach Art und Isoform variiert. Es wurden zwei ATP-bindende Taschen beschrieben, eine im NH2-terminalen und eine im COOH-terminalen Bereich. Bei ATP-Bindung oder Hitze wechselt HSP90 von einer Form, bei der die beiden NH2-terminalen Domänen im Dimer getrennt sind, zu einer Form, bei der sie assoziiert sind, wodurch eine toroidale Dimerstruktur entsteht. Es wird angenommen, dass diese Konformationsänderung für die Substratbindung verantwortlich ist. HSP90 wirkt als ATP-abhängiges molekulares Chaperon, das an der Faltung und Aktivierung einer unbekannten Anzahl von Substratproteinen beteiligt ist, darunter Steroidhormonrezeptoren, Proteinkinasen und Transkriptionsfaktoren (14). Die Komplexbildung dieser Kundenproteine mit HSP90 ist eine Voraussetzung für deren Stabilität und Funktionalität. Chaperone der HSP90-Familie spielen daher eine Schlüsselrolle bei zellulären Vorgängen wie der DNA-Replikation, der RNA-Transkription, der Proteinfaltung, der Reifung, der Translokation durch das endoplasmatische Retikulum und mitochondriale Membranen, der Proteolyse und der Zellsignalisierung. HSP90 weist eine starke Spezifität für seine Kundenproteine auf. HSP90 allein ist jedoch nicht in der Lage, die Faltung und/oder Aktivierung eines seiner bekannten Substratproteine zu fördern. Für die volle Aktivität ist das Zusammenspiel von HSP90 mit anderen HSPs und Co-Chaperonen erforderlich. Im Falle des Progesteronrezeptors sind mindestens sieben weitere Proteine beteiligt (HSP70, Hip, Hop, Immunophiline und p23). Nach dem Modell des Progesteronrezeptors durchläuft das Substrat einen Zyklus zwischen einem frühen Komplex (der HSP70 und Hop enthält), einem intermediären Komplex (der HSP70, Hop und ein HSP90-Dimer enthält) und dem reifen Komplex (der ein HSP90-Dimer und p23 enthält), wobei eine ATP-Hydrolyse erforderlich ist. Die Bedeutung von HSP90 für zelluläre Funktionen wird durch den Einsatz spezifischer HSP90-Antagonisten wie Geldanamycin (GA) demonstriert, die die ATP-Bindungstasche von HSP90 besetzen und dadurch den Zyklus des HSP90-Heterokomplexes verhindern. GA-behandelte Zellen zeigen Defizite beim Zellwachstum sowie bei der Stabilität und Aktivierung von Proteinkinasen und Transkriptionsfaktoren (9). Die Bedeutung der HSP90-Chaperonfunktion für die Zellphysiologie wird am besten durch ihre Interaktion mit Transkriptionsfaktoren veranschaulicht. Da HSP90 den Transkriptionsfaktor chaperoniert, der für die sauerstoffabhängige Genexpression verantwortlich ist, d.h. den Hypoxie-induzierbaren Faktor-1α, sind GA-behandelte Zellen in der physiologischen Reaktion der Zellen auf eine Abnahme der Sauerstoffspannung beeinträchtigt.

HSP70-Familie

Die 70-kDa-Hitzeschock-Proteine umfassen eine Familie hochkonservierter molekularer Chaperone, die die Proteinfaltung unter normalen und Stressbedingungen regulieren (3). HSP70 ist wie HSP90 eines der am häufigsten vorkommenden dieser Proteine und macht bis zu 1-2 % des gesamten zellulären Proteins aus. HSP70-Proteine fördern die Faltung von naszierenden Ketten auf Ribosomen, die Translokation von Proteinen durch Membranen und den Schutz bei hohen Temperaturen durch Interaktion mit exponierten hydrophoben Oberflächen von ungefalteten oder teilweise gefalteten Proteinen. HSP70-Proteine enthalten zwei Domänen, eine NH2-terminale ATPase-Domäne und eine COOH-terminale Peptid-bindende Domäne. Die HSP70-Peptidbindungsdomäne bindet ein Peptid mit sieben Residuen in einer verlängerten Konformation zwischen einer β-Faltblatt-Subdomäne und einer α-helicalen Subdomäne. Man nimmt an, dass die ATP-Bindung an die ATPase-Domäne die Substratfreisetzung auslöst, indem sie die α-Domäne dazu veranlasst, sich an einer flexiblen Verbindungsstelle in der Nähe der Mitte der langen Helix, die sich über das Peptid erstreckt, nach oben zu biegen. HSP70-Co-Chaperone wie Hip, Hop, HSP40 und Bag-1 spielen nachweislich eine wichtige Rolle bei der Modulation der HSP70-Aktivität und der Proteinsubstratspezifität. Hip ist ein zytosolisches 50-kDa-Protein, das mit der ATPase-Domäne von Mitgliedern der HSP70-Familie interagiert und die Substratinteraktion verstärkt. Hop ist ein einzigartiges Co-Chaperon, das in verschiedenen Systemen sowohl mit der HSP70- als auch mit der HSP90-Chaperon-Maschinerie interagieren kann. In Abwesenheit von HSP40 und ATP bindet HSP70 bevorzugt an Peptide und denaturiertes Protein. In Anwesenheit von HSP40 zeigt HSP70 jedoch eine breitere Palette an Substratspezifität. Bag-1 wurde ursprünglich als ein Bcl-2-assoziiertes Protein entdeckt. Neben seiner Interaktion mit antiapoptotischen Mitgliedern der Bcl-2-Proteinfamilie interagiert Bag-1 auch spezifisch mit HSP70. Unter Stressbedingungen ist eine verstärkte Bildung von Bag-1-HSP70-Komplexen zu beobachten. Die Erzeugung gezielter Gendefekte des HSP70.1 oder des HSP70.3-Gens unterstreicht die Bedeutung von HSP70 für die Aufrechterhaltung der erworbenen Thermotoleranz und die verminderte Empfindlichkeit gegenüber hitzeinduzierter Apoptose (8).

HSPs: das zelluläre Thermometer

Die induzierbare HSP-Expression wird durch die Hitzeschock-Transkriptionsfaktoren (HSFs) reguliert (13). In Wirbeltieren wurden bisher vier verschiedene HSFs identifiziert. Die Existenz mehrerer HSFs lässt auf funktionelle Unterschiede zwischen den HSFs schließen. Im Gegensatz zu HSF1 und HSF3 wird HSF2 als Reaktion auf klassische Stressreize nicht aktiviert. HSF1 hingegen zeigt die typischen Merkmale der Stressinduzierbarkeit, DNA-Bindung, Oligomerisierung und Kernlokalisierung als Reaktion auf Umweltstressoren wie erhöhte Temperaturen und Exposition gegenüber Cadmiumsulfat und Aminosäureanaloga. Während der Genexpression wird die Transaktivierung von Hitzeschockgenen durch die Interaktion zwischen HSF1 und dem Hitzeschockelement, das sich im Promotor aller HSP-Gene befindet, vermittelt. Bei nicht belastenden Temperaturen liegt HSF1 im Zytosol als inaktives, monomeres Protein vor, das von HSP70 und HSP90 gebunden wird (Abb. 2). Nach einem Hitzeschock werden HSP70 und HSP90 rekrutiert, um denaturierte Proteine zu binden, und werden daher von HSF1 freigesetzt. Das ungebundene HSF1 wird im Zellkern lokalisiert, trimerisiert und erhält die Fähigkeit zur DNA-Bindung. HSF1 wird an Serinresten phosphoryliert, was zur Transaktivierung von HSP-Genen einschließlich HSP70 und HSP90 führt. Anschließend wird die Aktivität von HSF1 durch eine verstärkte Bindung der neu synthetisierten HSP70 und HSP90 an HSF1 negativ reguliert. Der zentrale Prozess für das zelluläre Temperatursensing ist daher das Gleichgewicht zwischen der Bindung freier HSPs an HSF1 oder an durch Stress denaturierte Proteine.

Abbildung 2. Zelluläre Temperatursensorik. Unter normothermen Temperaturen ist der Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (HSF1) an das Hitzeschockprotein 70 (HSP70) gebunden. Nach einer Hitzeeinwirkung wird HSP70 an denaturierte Proteine gebunden, wobei HSF1 in einer nicht unterdrückten Konformation verbleibt. HSF trimerisiert, wird phosphoryliert und bindet an spezifische Hitzeschock-Reaktionselemente in der Promotorregion von hitzeinduzierbaren Genen. Die anschließende erhöhte Produktion von HSP70 führt über die Bindung von HSF1 zu einer negativen Rückkopplung der HSF1-Aktivität.

Zelltod: Apoptose und Nekrose

Wenn Zellen Hitze ausgesetzt werden, kann dies je nach der angewandten Temperatur zu Apoptose oder Nekrose führen. Interessanterweise entspricht die Schwellentemperatur für die Apoptoseinduktion auf zellulärer Ebene der sicher tolerierbaren Obergrenze der Körperkerntemperatur beim Menschen. Für die Induktion von Nekrose müssen in vitro höhere Temperaturen als die, die Apoptose auslösen, angewendet werden (10). Die Expression kleiner HSPs oder des induzierbaren HSP70 erhöht nachweislich das Überleben von Säugetierzellen, die zahlreichen Arten von Stimuli ausgesetzt sind, wie Hitze oder anderen Formen apoptotischer Stressstimuli (1). Während davon auszugehen ist, dass die antinekrotische Funktion mit der Chaperonfunktion, insbesondere von HSP70 und HSP27, zusammenhängt, ist der genaue Mechanismus der antiapoptotischen Funktion beider HSPs nicht ganz klar. Es scheint mehrere Möglichkeiten zu geben, wie HSP70 mit apoptotischen Signalwegen interagieren kann. HSP70 interagiert Berichten zufolge mit Apaf-1 und verhindert dadurch dessen Interaktion mit Procaspase-9 und schließlich die Caspase-abhängige Apoptose. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass HSP70 auch an Caspase-unabhängigen apoptotischen Ereignissen beteiligt ist, und zwar über eine spezifische Interaktion mit dem Apoptose-induzierenden Faktor, der zu Beginn des apoptotischen Prozesses aus den Mitochondrien freigesetzt wird.

Die Kälteschockreaktion

Kaltstress verändert die Lipidzusammensetzung der Zellmembranen und unterdrückt die Proteinsynthese und die Zellproliferation. Eine Reihe von Proteinen, die so genannten CSP, wird jedoch ab einer Temperatur von 32°C verstärkt exprimiert. Hypothermie induziert die Expression von RNA-bindenden Proteinen wie dem kalt-induzierbaren RNA-bindenden Protein (CIRP), dem ersten in Säugetierzellen identifizierten CSP, und dem RNA-bindenden Motivprotein 3 (4, 12). Ähnlich wie HSP wird auch CIRP bei 37°C exprimiert und in der Entwicklung reguliert, wobei es möglicherweise als RNA-Chaperon fungiert. Die Zell- und Molekularbiologie von Säugetierzellen bei 32°C ist ein neues Gebiet, von dem man erwartet, dass es erhebliche Auswirkungen auf die Physiologie hat, zum Beispiel in Hoden und Haut, wo die Zelltemperaturen typischerweise 30-34°C bzw. ~33°C betragen.

HSPs sind das Bindeglied zwischen der Umgebungstemperatur und der Zellfunktion

Die HSPs und CSPs sind die evolutionär am besten konservierte Reaktion auf Temperaturänderungen. Obwohl die Proteine schon vor langer Zeit entdeckt wurden und die molekularen Funktionen dieser Proteine immer besser verstanden werden, ist die Verbindung zwischen Temperatur/HSP/CSP-vermittelten Effekten und zellulären Funktionen weniger erforscht. Wenn Zellen erhöhten Temperaturen ausgesetzt werden, wirkt sich dies nicht nur auf die HSP-Expression und -Aktivität aus, sondern auch auf die Interaktion der HSPs mit Partnerproteinen. So wirkt sich beispielsweise eine Erhöhung der HSP90-Expression und -Aktivität durch erhöhte Temperaturen in vitro oder in vivo auf die Stabilität und Aktivität von Transkriptionsfaktoren wie dem Glucocorticoid-Rezeptor oder dem Hypoxie-induzierbaren Faktor-1α aus. Die Umgebungstemperatur beeinflusst somit die Genexpression zunächst über eine direkte Aktivierung hitzeinduzierbarer Gene und anschließend indirekt über eine veränderte HSP-Expression und -Aktivität.

Weiterer Ausblick

Weitere Studien sind erforderlich, um den Einfluss von Temperaturveränderungen im homöothermen Körper auf die Zellfunktionen und die Genexpression zu bestimmen, da in den meisten In-vitro-Studien lediglich die Körperkerntemperatur von 37°C simuliert wird. Diese Temperatur stellt jedoch nur den Kern unseres Körpers dar und vernachlässigt die dynamischen Temperaturänderungen in anderen Teilen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. Die Bedeutung einer präzisen Temperaturregulierung bei Hauttieren lässt sich am besten am Beispiel der Hoden veranschaulichen. Selbst leichte Erhöhungen der Hodensacktemperatur (die normalerweise bei 30-34 °C liegt) werden mit Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht. Dies wird zum Teil auf eine erhöhte Expression von HSP90-Proteinen und den durch p53 vermittelten Zelltod sowie eine verringerte CSP-Expression zurückgeführt. Dies ist wahrscheinlich eines der dramatischsten Beispiele für die Notwendigkeit der Temperaturanpassung zur „Befruchtung“ unseres Planeten.

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