A hőről, a sejtekről és a fehérjékről

A közhiedelem szerint az élet magasabb rendű formáit a környezeti hőmérséklet szabályozza, mivel gyakorlatilag minden biokémiai folyamat hőmérsékletfüggő. A Földön a szélsőséges környezeti levegőhőmérsékletek -89,2°C (mérés 1983. július 21-én, Wostockban, Antarktiszon) és +58°C (mérés 1922. szeptember 13-án, Al Azizyahban, Líbiában) között mozognak. E hőmérsékleti szélsőségek ellenére a homeotermikus fajok, mint például az ember, a vegetatív hőszabályozó mechanizmusoknak köszönhetően képesek testük maghőmérsékletét egy szűk, 37°C-os tartományon belül szabályozni. A viszonylag állandó belső hőmérséklet fenntartásának képessége tette lehetővé, hogy a homeoterm állatok függetlenek legyenek a környezeti hőmérséklet ingadozásainak hatásától. Ezen túlmenően a homeotermáknál figyelemre méltó alkalmazkodást írtak le a meleghez és a hideghez. Míg a meleghez való alkalmazkodás heteken belül megvalósul, például egyszerűen a verejtékezés mértékének növelésével, addig a hideghez való alkalmazkodás csak évekig tartó hideg környezetnek való kitettség után következik be. A hidegakklimatizáció tekintetében a legjobban tanulmányozott populáció az Ama nevű hagyományos koreai és japán búvárok. A 10°C-os hideg tengervízben végzett búvármunkájuk során 37°C és 34,8°C közötti rektális hőmérsékletet figyeltek meg (7). Amikor Suki Hong fiziológus az 1960-as évek elején tanulmányozta ezeket a nőket, a téli hónapokban, amikor nagyon hideg vízben búvárkodtak, az alapanyagcseréjük jelentősen magasabb volt a melegebb hónapokban megfigyelt értékeknél. Ennek a kalóriadeficitnek a kompenzálására a táplálékfogyasztás ~1000 kcal-val nőtt a nem búvárokhoz képest. Ezenkívül a hideg vízben a hideg vízben a reszketés mértéke csökkent a nem búvárkodó kontroll nőkhöz képest. Amikor azonban Hong az 1990-es években megismételte a vizsgálatokat, az Ama már nem mutatta a megnövekedett anyagcsere-kapacitást, mivel (szerencsére) már nem a hagyományos pamut fürdőruhában merültek, hanem a hideg stressz leküzdésére vizes ruhát kaptak.

A hidegvérű állatok, az úgynevezett poikiloterm állatok testmaghőmérséklete a környezeti hőmérséklettől függ. A poikiloterm állatoknál a hőmérséklet a legfontosabb környezeti tényező, amely a fajok elterjedését meghatározza. A poikilotermikus vízi állatoknál szélsőséges hőmérsékleteket érnek el. A Nototheniodei teleost alrendbe tartozó antarktiszi hal egy extrém sztenoterm, amely az Antarktisz partvidékének hideg, termikusan stabil vizében él, ahol a hőmérséklet +0,3°C és -1,86°C között mozog. 1998-ban leírták az Alvinella pompejana nevű, kolóniában élő polihétaféreget, amely +80°C feletti mélytengeri hidrotermikus hőmérsékleten él, és testhosszán 60°C-os vagy annál is nagyobb hőgradienssel rendelkezik.

Noha a hőmérsékletváltozáshoz való alkalmazkodás rendszerszintű mechanizmusai jól ismertek, a sejtszintű vagy genetikai szintű alkalmazkodásról sokkal kevesebbet tudunk. Az élet a sejtek szemszögéből nézve még a homeotermák testében is nagy hőmérséklet-változásokat mutat (1. ábra). Napozás közben a bőrön akár +45°C-os hőmérséklet is mérhető, ami a Szahara hőmérsékletének felel meg. A dolgozó izomban a miociták akár 40°C-os hőmérsékletnek is ki vannak téve. A legalacsonyabb és legmagasabb testmaghőmérséklet, amelyet véletlenszerű hipotermia vagy hipertermia esetén túléltek, ~30°C, illetve ~43°C volt. Szisztémásan a hőmérsékleteket az emlősök speciális szomatoszenzoros neuronjain található hideg- és hőreceptorokon keresztül érzékelik. Ezek a receptorok az ioncsatornák tranziens receptor potenciál családjába tartoznak, amelyek a hőmérsékleti ingereket elektromos potenciálokká alakítják. Sejtszinten azonban minden sejt képes arra, hogy a hőmérséklet-változásra fokozott vagy csökkent fehérjetermeléssel reagáljon. Sonna és munkatársai (15) 227 felfelé szabályozott és 168 lefelé szabályozott gént (a 12 600 vizsgált génből) mutattak ki chip array módszerrel, miután perifériás vér mononukleáris sejtjeit 20 percig 43 °C hőmérsékletnek tették ki. E fehérjék egy alcsoportja, a hősokkfehérjék (HSP-k) a sejtek hő okozta károsodással szembeni védelmére specializálódtak. A specifikus hőre adott válaszhoz hasonlóan minden sejt képes a hidegsokkfehérjék (CSP) fokozott termelésére hőmérsékletcsökkenés hatására.

1. ábra. Az ember külső és belső miliőjének releváns hőmérsékleteinek áttekintése. A bal oldali hőmérő az ember bioszférájának környezeti hőmérsékleteit (külső miliő), a jobb oldali hőmérő pedig az emberi test hőmérsékleti mezejét (belső miliő) mutatja. A rajz jobb oldalán azokat a sejtes eseményeket ábrázolja, amelyek a jelzett hőmérsékleteken in vitro bizonyítottan bekövetkeznek.

Ritossa 1962-ben úttörő munkája során fedezte fel a HSP-ket. Egy Drosophila-kultúrákat tartalmazó inkubátorban a hőmérséklet emelése után figyelemre méltó változásokat figyelt meg a kromoszómák puffadási mintázatában, azaz a politen kromoszómák génaktivitási mintázatában a lárvák nyálmirigyeiben. Ma már jól ismert, hogy számos stresszhatásra, többek között hőre, oxidáló körülményekre és toxikus vegyületeknek való kitettségre adott válaszként minden sejt a HSP-k egy közös készletét termeli. Ezeknek a fehérjéknek a nevét azonban az első olyan kiváltó okról (azaz a hőről) kapták, amelyről megállapították, hogy fokozza a szintézisüket. A HSP-k fokozott expresszióját több szinten közvetítik: az mRNS-szintézis, az mRNS-stabilitás és a transzlációs hatékonyság szintjén. Különböző fajokkal végzett kísérletek kimutatták, hogy e fehérjék fokozott expressziója megvédheti a szervezetet a stressz okozta károsodástól. Sőt, a nem halálos HSP-indukáló elősokkot kapott sejtek később túlélnek egy egyébként halálos, emelkedett hőmérsékletnek való kitettséget. Feltűnő, hogy a HSP-k expressziós mintázata nagyfokú konzerváltságot mutat a különböző fajok között. Így a hősokkválasz gyakorlatilag univerzálisnak tekinthető az élőlények között. Két esetben azonban a hideg, hőstabil környezetnek kitett halak (Hydra oligatis és Trematomus bernacchii) esetében nem mutattak ki hősokkválaszt.

Az embernél számos példa mutatja, hogy a HSP-k kifejeződése változhat a környezeti hőmérséklet függvényében, annak ellenére, hogy képes állandó testmaghőmérsékletet fenntartani. In vivo megfigyelték a HSP fokozott szintézisét a szívizomban végzett testmozgás során a környezeti hőmérséklettől függően, amely befolyásolja a szívizom alkalmazkodását (6). A leukocitákban a HSP72 expressziójának változása összefügg a magas környezeti hőmérsékleten végzett testmozgáshoz való alkalmazkodással. A HSP-k fontossága a környezeti szisztémás adaptációban jól bizonyított, főként poikilotermikus állatokban. Ezek a vizsgálatok azt is mutatják, hogy a hőmérséklet, amelyen a HSP-gének aktiválódnak, az évszak vagy az átlagos környezeti hőmérséklet egyéb változásainak függvényében termikus akklimatizációnak van kitéve. Összességében a HSP-k általános stressz-indukálható fehérjékként fejlődtek ki a sejtek integritásának fenntartása érdekében (11). Ez a rezisztencia mechanizmus azonban nemcsak patofiziológiai helyzetekben zajlik, hanem az emlősök fiziológiájában is adaptálódott, például a keratinociták vagy a vesesejtek ozmotikus rezisztenciájában, ahol a fiziológiás ozmotikus körülmények (a páratartalom változásán, illetve a nátrium-klorid/urea felhalmozódáson keresztül) a HSP-k fokozott expresszióját eredményezik (2).

HSP-k és molekuláris chaperonok

Normális (nem stresszes) körülmények között a molekuláris chaperonok segítik az újonnan szintetizált fehérjék rutinszerű hajtogatását és kompartmentálását, és számos más sejtfunkcióban is részt vesznek. Termikus vagy egyéb stressz esetén a hő által indukált HSP-k kötődnek a denaturált fehérjékhez, ezáltal megakadályozzák azok aggregációját, és segítik a környezeti hőmérséklet visszaállítását követő natív, funkcionális állapotba történő visszaalakulásukat. A HSP-ket eukarióta sejtekben molekulatömegük alapján osztályozták. Eddig hat HSP-családot azonosítottak (HSP100, HSP90, HSP70, HSP60, HSP40 és a kis HSP-k). Mivel a HSP-családok egyes tagjainak expressziója glükóz-éhség hatására megnő, ezeket a fehérjéket glükóz-szabályozott fehérjéknek nevezik. Egyes HSP-k, amelyeket először a stresszfehérjeként betöltött szerepüktől függetlenül fedeztek fel (mint az ubikvitin vagy az αB-kristallin), sajátos nevüket viselik. A chaperonfehérje-családok, valamint szerkezetük és működésük áttekintése az 1. táblázatban található. Különösen a HSP90 és a HSP70 játszik fontos szerepet a sejtműködés fenntartásában stresszmentes és stressz körülmények között.

TABLE 1. TÁBLÁZAT. A HSP chaperon családok áttekintése

HSP, heat shock protein; sHSP, small HSP; bHLH, basic helix loop helix.

HSP90 család

A HSP90-ek erősen konzervált fehérjék, amelyek a teljes sejtfehérje tartalom 1-2%-át képviselik. A HSP90 három szerkezeti domént tartalmaz, amelyeket proteolitikus emésztéssel azonosítottak. A ~25 kDa NH2-terminális domén egy magasan konzervált ~55 kDa COOH-terminális régióhoz kapcsolódik egy töltött linkerrel, amelynek hossza és összetétele a fajok és izoformák között változó. Két ATP-kötő zsebet írtak le, az egyik az NH2-terminális, a másik a COOH-terminális régióban található. ATP-kötés vagy hő hatására a HSP90 átvált egy olyan formáról, amelyben a két NH2-terminális domén külön van a dimerben, egy olyanra, amelyben társulnak, toroidális dimer szerkezetet létrehozva. Úgy gondolják, hogy ez a konformációváltozás felelős a szubsztrátkötésért. A HSP90 ATP-függő molekuláris chaperonként működik, amely ismeretlen számú szubsztrátfehérje, köztük szteroid hormonreceptorok, protein kinázok és transzkripciós faktorok hajtogatásában és aktiválásában vesz részt (14). Ezeknek a kliensfehérjéknek a HSP90-zel való komplexképzése a stabilitásuk és funkcionalitásuk előfeltétele. Ezért a HSP90 családba tartozó chaperonok kulcsszerepet játszanak olyan sejtes eseményekben, mint a DNS-replikáció, az RNS-átírás, a fehérjék hajtogatása, érése, transzlokációja az endoplazmatikus retikulumon és a mitokondriális membránokon keresztül, a proteolízis és a sejtszignálok. A HSP90 erős specificitást mutat a kliensfehérjékre. A HSP90 önmagában azonban nem képes elősegíteni egyetlen ismert szubsztrátfehérje hajtogatását és/vagy aktiválását sem. A teljes aktivitáshoz a HSP90-nek más HSP-kkel és ko-kaperonokkal való kölcsönhatása szükséges. A progeszteronreceptor esetében legalább hét további fehérje vesz részt (HSP70, Hip, Hop, immunfilinek és p23). A progeszteronreceptor modell alapján a szubsztrát ciklikusan változik egy korai komplex (amely HSP70-et és Hop-ot tartalmaz), egy köztes komplex (amely HSP70-et, Hop-ot és egy HSP90 dimert tartalmaz) és az érett komplex (amely HSP90 dimert és p23-at tartalmaz) között, ATP-hidrolízis szükségessége mellett. A HSP90 fontosságát a sejtfunkciók szempontjából a specifikus HSP90-antagonisták, például a geldanamicin (GA) alkalmazása bizonyítja, amelyek elfoglalják a HSP90 ATP-kötő zsebét, és ezáltal megakadályozzák a HSP90 heterokomplex körforgását. A GA-val kezelt sejtek hiányosságokat mutatnak a sejtnövekedésben, valamint a fehérjekinázok és transzkripciós faktorok stabilitásában és aktiválásában (9). A HSP90 chaperon funkciójának jelentőségét a sejtfiziológia szempontjából a transzkripciós faktorokkal való kölcsönhatása példázza a legjobban. Mivel a HSP90 chaperonizálja az oxigénfüggő génexpresszióért felelős transzkripciós faktort, azaz a hipoxia-indukálható faktor-1α-t, a GA-val kezelt sejtekben károsodik a sejteknek az oxigénfeszültség csökkenésére adott fiziológiás válasza.

HSP70 család

A 70 kDa hősokkkal kapcsolatos fehérjék egy olyan, erősen konzervált molekuláris chaperon családot alkotnak, amelyek szabályozzák a fehérjék összehajtását normál és stressz körülmények között (3). A HSP70 a HSP90-hez hasonlóan az egyik legnagyobb mennyiségben előforduló fehérje, amely a teljes sejtfehérje 1-2%-át teszi ki. A HSP70 fehérjék elősegítik a riboszómákon a születő láncok összehajlását, a fehérjék membránokon keresztüli transzlokációját és a magas hőmérsékleten való védekezést a kibontott vagy részlegesen összehajtott fehérjék exponált hidrofób felületeivel való kölcsönhatás révén. A HSP70 fehérjék két domént tartalmaznak, egy NH2-terminális ATPáz domént és egy COOH-terminális peptidkötő domént. A HSP70 peptidkötő domén egy hét gyökös peptidet köt meg egy β-lemez szubdomén és egy α-hélix szubdomén közötti kiterjesztett konformációban. Úgy gondolják, hogy az ATP-kötés az ATPáz doménhez úgy váltja ki a szubsztrát felszabadulását, hogy az α-domén felfelé hajlik a peptid fölé nyúló hosszú spirál közepéhez közeli rugalmas csomópontban. A HSP70 co-chaperonok, mint például a Hip, Hop, HSP40 és Bag-1, fontos szerepet játszanak a HSP70 aktivitásának, valamint a fehérje szubsztrátspecifikusságának modulálásában. A Hip egy 50 kDa-os citoszolikus fehérje, amelyről megállapították, hogy kölcsönhatásba lép a HSP70 család tagjainak ATPáz doménjével és fokozza a szubsztrát kölcsönhatást. A Hop egy egyedülálló co-chaperon, amely különböző rendszerekben képes kölcsönhatásba lépni mind a HSP70, mind a HSP90 chaperon gépezettel. HSP40 és ATP hiányában a HSP70 előnyösen kötődik a peptidekhez és a denaturált fehérjékhez. HSP40 jelenlétében azonban a HSP70 szélesebb körű szubsztrátspecificitást mutat. A Bag-1-et eredetileg Bcl-2-asszociált fehérjeként fedezték fel. A Bcl-2 fehérjecsalád antiapoptotikus tagjaival való kölcsönhatása mellett a Bag-1 specifikusan kölcsönhatásba lép a HSP70-zel is. Stresszhelyzetben a Bag-1-HSP70 komplexek fokozott képződése mutatható ki. A HSP70.1 vagy a HSP70.3 gén célzott génbontásának előállítása aláhúzza a HSP70 fontosságát a szerzett hőtolerancia fenntartásában és a hőindukált apoptózissal szembeni csökkent érzékenységben (8).

HSP-k: a sejtek hőmérője

Az indukálható HSP-k kifejeződését a hősokk transzkripciós faktorok (HSF) szabályozzák (13). Gerincesekben eddig négy különböző HSF-et azonosítottak. A több HSF létezése a HSF-ek funkcionális különbségeire utal. A HSF1-gyel és a HSF3-mal ellentétben a HSF2 nem aktiválódik klasszikus stresszingerekre. A HSF1 azonban a stresszindukálhatóság, a DNS-kötődés, az oligomerizáció és a nukleáris lokalizáció tipikus jellemzőit mutatja olyan környezeti stresszorok hatására, mint az emelkedett hőmérséklet, valamint a kadmium-szulfátnak és az aminosav-analógoknak való kitettség. A génexpresszió során a hősokk gének transzaktivációját a HSF1 és az összes HSP gén promóterében található hősokk elem közötti kölcsönhatás közvetíti. Stresszmentes hőmérsékleten a HSF1 inaktív, monomer fehérjeként van jelen a citoszolban, amelyet a HSP70 és a HSP90 köt meg (2. ábra). Hősokkot követően a HSP70 és a HSP90 a denaturált fehérjék megkötésére rekrutálódik, és így a HSF1 felszabadul. A nem kötött HSF1 a sejtmagba lokalizálódik, trimerizálódik, és DNS-kötő képességet szerez. A HSF1 szerin-maradványokon foszforilálódik, amit a HSP-gének, köztük a HSP70 és HSP90 transzaktiválása követ. Ezt követően a HSF1 aktivitása negatívan szabályozódik az újonnan szintetizált HSP70 és HSP90 HSF1-hez való fokozott kötődése révén. A sejtek hőmérsékletérzékelésének központi folyamata tehát a szabad HSP-k HSF1-hez vagy stresszdenaturált fehérjékhez való kötődése közötti egyensúly.

2. ÁBRA. Sejtes hőmérsékletérzékelés. Normotermikus hőmérsékleten a hősokk transzkripciós faktor 1 (HSF1) a hősokkfehérje 70-hez (HSP70) kötődik. Hőexpozíciót követően a HSP70 a denaturált fehérjékhez rekrutálódik, a HSF1-et nem represszált konformációban hagyva. A HSF trimerizálódik, foszforilálódik, és a hőindukálható gének promóter régiójában lévő specifikus hősokkválasz elemekhez kötődik. A HSP70 ezt követő fokozott termelődése a HSF1 aktivitásának negatív visszacsatolású szabályozásához vezet a HSF1 kötődésén keresztül.

Szervezetek halála: apoptózis és nekrózis

A sejtek hőhatásnak való kitétele az alkalmazott hőmérséklettől függően apoptózist vagy nekrózist eredményezhet. A legérdekesebb, hogy az apoptózis indukciójának küszöbhőmérséklete sejtszinten megegyezik az embernél biztonságosan tolerálható szisztémás maghőmérséklet felső küszöbértékével. A nekrózis indukciójához az apoptózist kiváltó hőmérsékletnél magasabb hőmérsékletet kell in vitro alkalmazni (10). A kis HSP-k vagy az indukálható HSP70 expressziója bizonyítottan fokozza az emlőssejtek túlélését számos típusú inger, például hő vagy más apoptotikus stresszingerek hatására (1). Míg feltételezhető, hogy az antinkrotikus funkció összefügg a chaperon funkcióval, különösen a HSP70 és a HSP27 esetében, a két HSP antiapoptotikus funkciójának pontos mechanizmusa nem teljesen világos. Úgy tűnik, a HSP70-nek több lehetősége is van arra, hogy kölcsönhatásba lépjen az apoptotikus útvonalakkal. A HSP70 állítólag kölcsönhatásba lép az Apaf-1-gyel, ezáltal megakadályozza annak kölcsönhatását a prokaszpáz-9-cel és végül a kaszpáz-függő apoptózist. Nemrégiben kimutatták, hogy a HSP70 a kaszpáz-független apoptotikus eseményekben is részt vesz az apoptózist indukáló faktorral való specifikus kölcsönhatás révén, amely az apoptotikus folyamat korai szakaszában szabadul fel a mitokondriumokból.

A hidegsokk-válasz

A hidegstressz megváltoztatja a sejtmembránok lipid-összetételét és elnyomja a fehérjeszintézis és a sejtproliferáció sebességét. A CSP nevű fehérjék egy csoportja azonban 32°C-os hőmérséklettől kezdve magasabb szinten fejeződik ki. A hipotermia olyan RNS-kötő fehérjék expresszióját indukálja, mint a hidegindukálható RNS-kötő fehérje (CIRP), az első emlőssejtekben azonosított CSP és az RNS-kötő motívum fehérje 3 (4, 12). A HSP-re emlékeztető CIRP 37°C-on is kifejeződik és fejlődési szempontból szabályozott, valószínűleg RNS-chaperonként működik. Az emlőssejtek sejt- és molekuláris biológiája 32°C-on egy új terület, amely várhatóan jelentős hatással lesz az élettanra, például a herékben és a bőrben, ahol a sejtek hőmérséklete jellemzően 30-34°C, illetve ~33°C.

A HSP-k jelentik a kapcsolatot a környezeti hőmérséklet és a sejtek működése között

A HSP-k és a CSP-k evolúciósan a legkonzerváltabb válasz a hőmérsékletváltozásra. Bár a fehérjéket már régen felfedezték, és molekuláris funkcióikat egyre jobban megértik, a hőmérséklet/HSP/CSP által közvetített hatások és a sejtfunkciók közötti kapcsolat kevésbé feltárt. A sejtek fokozott hőmérsékletnek való kitétele nemcsak a HSP-k expresszióját és aktivitását befolyásolja, hanem a HSP-k és a partnerfehérjék kölcsönhatását is. Például a HSP90 expressziójának és aktivitásának in vitro vagy in vivo megemelt hőmérséklet általi növelése befolyásolja az olyan transzkripciós faktorok stabilitását és aktivitását, mint a glükokortikoid receptor vagy a hipoxia-indukálható faktor-1α. A környezeti hőmérséklet ezáltal befolyásolja a génexpressziót kezdetben a hőindukálható gének közvetlen aktiválásán keresztül, majd közvetve a megváltozott HSP-expresszión és -aktivitáson keresztül.

További kilátások

Még további vizsgálatok szükségesek annak meghatározására, hogy a homeotermikus testben a hőmérsékletváltozás milyen hatással van a sejtműködésre és a génexpresszióra, mivel a legtöbb in vitro vizsgálatban egyszerűen a 37 °C-os testmaghőmérsékletet szimulálják. Ez a hőmérséklet azonban csak a testünk magját reprezentálja, és elhanyagolja a többi testrészben fiziológiai és patofiziológiai körülmények között bekövetkező dinamikus hőmérsékletváltozásokat. A pontos hőmérsékletszabályozás fontosságát a homeothermekben a herék példázzák a legjobban. A herezacskó hőmérsékletének (amely normális esetben 30-34 °C) még enyhe emelkedése is meddőséggel jár. Ez részben a HSP90 fehérjék magasabb expressziójának és a p53 által közvetített sejthalálnak, valamint a CSP csökkent expressziójának tulajdonítható. Ez valószínűleg az egyik legdrámaibb példája annak, hogy a hőmérséklet adaptációra van szükség bolygónk “megtermékenyítéséhez”.”

  • 1 Arrigo AP. sHsp as novel regulators of programmed cell death and tumorigenicity. Pathol Biol (Paris) 48: 280-288, 2000.
    PubMed | ISI | Google Scholar
  • 2 Beck FX, Grunbein R, Lugmayr K, and Neuhofer W. Heat shock proteins and the cellular response to osmotic stress. Cell Physiol Biochem 10: 303-306, 2000.
    Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar
  • 3 Boorstein WR, Ziegelhoffer T, and Craig EA. A HSP70 multigén család molekuláris evolúciója. J Mol Evol 38: 1-17, 1994.
    Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar
  • 4 Danno S, Nishiyama H, Higashitsuji H, Yokoi H, Xue JH, Itoh K, Matsuda T, and Fujita J. Increased transcript level of RBM3, a member of the glycine-rich RNA-binding protein family, in human cells in response to cold stress. Biochem Biophys Res Commun 236: 804-807, 1997.
    Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar
  • 6 Harris MB és Starnes JW. A testhőmérséklet hatása a terheléses edzés során a szívizom alkalmazkodására. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: H2271-H2280, 2001.
    Link | ISI | Google Scholar
  • 7 Hong SK, Lee CK, Kim JK, Song SH és Kennie DW. Koreai búvárnők perifériás véráramlása és hőáramlása. Fed Proc 28: 1143-1148, 1969.
    Google Scholar
  • 8 Huang L, Mivechi NF, and Moskophidis D. Insights into regulation and function of the major stress-induced hsp70 molecular chaperone in vivo: analysis of mice with targeted gene disruption of the hsp70.1 or hsp70.3 gene. Mol Cell Biol 21: 8575-8591, 2001.
    Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar
  • 9 Katschinski DM, Le L, Heinrich D, Wagner KF, Hofer T, Schindler SG és Wenger RH. A hypoxia-indukálható faktor-1a foszforilálatlan formájának hőindukciója a hősokkfehérje-90 aktivitásától függ. J Biol Chem 4: 9262-9267, 2002.
    Google Scholar
  • 10 Katschinski DM, Robins HI, Schad M, Frede S és Fandrey J. Role of tumor necrosis factor alpha in hyperthermia-induced apoptosis of human leukemia cells. Cancer Res 59: 3404-3410, 1999.
    PubMed | ISI | Google Scholar
  • 11 Moseley PL. Hősokkfehérjék és az egész szervezet hőadaptációja. J Appl Physiol 83: 1413-1417, 1997.
    Link | ISI | Google Scholar
  • 12 Nishiyama H, Higashitsuji H, Yokoi H, Itoh K, Danno S, Matsuda T, and Fujita J. Cloning and characterization of human CIRP (cold-inducible RNA-binding protein) cDNS and chromosomal assignment of the gene. Gene 204: 115-120, 1997.
    Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar
  • 13 Pirkkala L, Nykanen P, and Sistonen L. Roles of the heat shock transcription factors in regulation of the heat shock response and beyond. FASEB J 15: 1118-1131, 2001.
    Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar
  • 14 Richter K és Buchner J. Hsp90: chaperoning signal transduction. J Cell Physiol 188: 281-290, 2001.
    Crossref | PubMed | ISI | Google Scholar
  • 15 Sonna LA, Fujita J, Gaffin SL, and Lilly CM. Invited Review: Hő- és hidegstressz hatása az emlősök génexpressziójára. J Appl Physiol 92: 1725-1742, 2002.
    Link | ISI | Google Scholar

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.