Amiodaron-induzierte Schilddrüsenerkrankungen: ein klinischer Überblick | Postgraduate Medical Journal

Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose

Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose (AIT) tritt bei 2-12 % der Patienten auf, die chronisch mit Amiodaron behandelt werden. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Häufigkeit in Abhängigkeit von der Jodzufuhr in der Bevölkerung variiert; die AIT ist in Gebieten mit geringer Jodzufuhr (z. B. Mitteleuropa) vorherrschend und in jodreichen Gebieten (z. B. Nordamerika und Vereinigtes Königreich) eher selten.371129 In einer niederländischen Studie mit euthyreoten Personen, die in einem Gebiet mit mäßig ausreichender Jodzufuhr lebten, war die Häufigkeit der AIT jedoch doppelt so hoch wie die der AIH.30 Wie bei der Hypothyreose besteht kein Zusammenhang zwischen der täglichen oder kumulativen Amiodaron-Dosis und dem Auftreten einer Thyreotoxikose.

Bei Patienten mit bereits bestehenden Schilddrüsenanomalien wird angenommen, dass die Thyreotoxikose durch eine jodinduzierte übermäßige Schilddrüsenhormonsynthese (Typ I AIT) verursacht wird. Ihre Pathogenese steht im Zusammenhang mit den Auswirkungen einer Jodüberladung auf abnorme Schilddrüsen, wie z. B. Knotenstruma, autonome Knoten oder latenter Morbus Basedow. Aufgrund von Veränderungen in den intrinsischen autoregulatorischen Mechanismen, die den Jodhaushalt der Schilddrüse regulieren, kommt es bei anfälligen Personen in Gegenwart von Jodüberschuss zu einer Hyperthyreose. Dies ist ein Beispiel für das Jod-Basedow-Phänomen, ähnlich wie das Auftreten einer Hyperthyreose bei Patienten mit endemischer Jodmangelkröpfe bei Jodbelastung. Daher könnte die AIT vom Typ I auf die Demaskierung einer zugrundeliegenden Schilddrüsenanomalie oder eines Jodmangels durch die Amiodaronbehandlung hindeuten.37

Bei Patienten mit einer scheinbar normalen Schilddrüse ist die Thyreotoxikose das Ergebnis einer Drüsenschädigung mit anschließender Freisetzung von präformierten Schilddrüsenhormonen in den Blutkreislauf (AIT vom Typ II). Studien in vitro hatten gezeigt, dass Amiodaron zytotoxisch auf FRTL-5-Schilddrüsenzellen wirkt; dieser Effekt wurde durch die Behandlung mit Dexamethason oder Perchlorat gehemmt.33 Ebenso wurden bei der histopathologischen Untersuchung von Schilddrüsen von Patienten mit AIT Typ II mäßige bis schwere Follikelschäden und -störungen nachgewiesen.3334 Die Feststellung deutlich erhöhter Serumspiegel von Interleukin-6 (IL-6) bei AIT-Typ-II-Patienten ist ein weiterer Beleg für diesen destruktiven und entzündlichen Prozess, während bei AIT-Typ-I-Patienten normale oder leicht erhöhte IL-6-Werte festgestellt werden.3536

Die Thyreotoxikose bei AIT-Typ-II-Patienten ist in der Regel selbstlimitierend, was durch die dosisabhängige zytotoxische Wirkung von Amiodaron erklärt werden kann. Wenn die intrathyreoidale Amiodaronkonzentration einen bestimmten Schwellenwert überschreitet, führt die Zellschädigung zu einer Thyreotoxikose, da der Inhalt der Schilddrüse in den Blutkreislauf gelangt. Die intrathyreoidale Konzentration von Amiodaron würde ebenfalls abnehmen, was eine Reparatur und die Wiederherstellung der Euthyreose ermöglicht.37 Gelegentlich kann eine Hypothyreose, die eine Laevothyroxin-Substitution erfordert, aus einer umfassenden Follikelschädigung resultieren.38

KLINISCHE MERKMALE UND DIAGNOSE

Thyreotoxikose wird vermutet, wenn bei Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden, unerklärlicher Gewichtsverlust, Schwitzen, Zittern, Sinustachykardie oder eine Verschlechterung der zugrunde liegenden Herzerkrankung auftreten. Ebenso sollte eine AIT in Betracht gezogen werden, wenn supraventrikuläre Arrhythmien wie Vorhoftachykardie oder Vorhofflimmern neu auftreten. Die Merkmale, die eine AIT vom Typ I von einer AIT vom Typ II unterscheiden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst; es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass beide pathologischen Prozesse in derselben Drüse koexistieren können. Patienten mit AIT Typ I haben in der Regel eine zugrunde liegende multinoduläre oder diffuse Struma, während Patienten mit AIT Typ II bei der Untersuchung eine kleine, zarte Struma aufweisen können. Die Patienten zeigen jedoch möglicherweise nicht die klassischen Symptome einer Thyreotoxikose, die bei Patienten mit zarter Struma gelegentlich mit einer subakuten Thyreoiditis verwechselt werden kann. Die Entwicklung einer Thyreotoxikose ist oft nicht vorhersehbar; sie beginnt in der Regel plötzlich und explosionsartig, ohne dass vorher subklinische biochemische Befunde vorliegen.371130 Es ist daher wichtig, die Patienten darüber aufzuklären, dass sie auf Anzeichen einer Thyreotoxikose achten und sich umgehend behandeln lassen sollten.

Thyreotoxikose wird biochemisch durch einen deutlichen Anstieg der Serumspiegel von freiem T4 (oder hohen Gesamt-T4- und freien Thyroxin-Index) diagnostiziert, wobei das Serum-TSH oft auf nicht nachweisbare Werte gesenkt ist. Die T3-Serumspiegel können bei diesen Personen entweder erhöht oder normal sein, wobei das Auftreten einer T4-Toxikose eines der besonderen Merkmale der AIT ist. Auch wenn eine Unterscheidung zwischen den beiden Formen der AIT nicht immer möglich ist, ist sie doch nützlich, um die am besten geeignete Behandlung zu bestimmen. Eine RAIU-Untersuchung der Schilddrüse kann in dieser Hinsicht hilfreich sein, da die 24-Stunden-Aufnahme bei Patienten mit AIT vom Typ I in der Regel normal bis hoch und bei AIT vom Typ II niedrig bis unterdrückt ist.283940 Die Messung der zirkulierenden IL-6-Spiegel scheint ebenfalls ein vielversprechendes Unterscheidungsmerkmal zu sein, ist jedoch nicht allgemein verfügbar.3536 In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass die Farbfluss-Doppler-Sonographie eine rasche Unterscheidung zwischen den beiden Arten der AIT ermöglicht. Bei der Untersuchung von 27 konsekutiven Patienten mit dieser Technik vor Beginn der Schilddrüsenbehandlung wurde bei allen AIT-Patienten des Typs I ein parenchymatöser Blutfluss nachgewiesen, während er bei allen AIT-Patienten des Typs II fehlte.41

TREATMENT

Im Gegensatz zur Hypothyreose, die relativ leicht mit einem Schilddrüsenhormonersatz behandelt werden kann, kann die Behandlung der Hyperthyreose schwierig sein, und die Behandlungsstrategien müssen individuell zugeschnitten werden. Bei Patienten mit leichter Thyreotoxikose und einer normalen zugrundeliegenden Schilddrüse oder einem kleinen Kropf verschwindet die Schilddrüsenüberfunktion oft rasch, wenn Amiodaron abgesetzt wird. Umgekehrt kann bei Patienten mit einer zugrundeliegenden Schilddrüsenanomalie die Thyreotoxikose auch mehrere Monate nach dem Absetzen von Amiodaron fortbestehen.1139 Das Absetzen von Amiodaron ist nur möglich, wenn die zugrundeliegenden Herzrhythmusstörungen nicht lebensbedrohlich sind und mit alternativen Medikamenten zufriedenstellend kontrolliert werden können. Neben dem Absetzen von Amiodaron umfasst die endgültige Behandlung der Thyreotoxikose den Einsatz von Thionamiden, hochdosierten Kortikosteroiden, Perchlorat, Lithium, Plasmapherese und chirurgischen Eingriffen.

Die medizinische Behandlung von Patienten mit AIT ist in Kasten FB2 zusammengefasst. Bei Patienten mit Schilddrüsenanomalien und schwerer Thyreotoxikose (Typ I AIT) können Thionamide zur Blockierung der Schilddrüsenhormonsynthese eingesetzt werden. Es sind jedoch hohe Dosen erforderlich (z. B. Carbimazol oder Methimazol 40-60 mg/Tag oder Propylthiouracil 100-150 mg/Tag), da Thionamide bei hohen intrathyreoidalen Jodidkonzentrationen weniger wirksam sind. Obwohl die Dosis in den meisten Fällen nach 6-12 Wochen reduziert werden kann, ist bei Patienten, die weiterhin mit Amiodaron behandelt werden, in der Regel eine langfristige antithyreotoxische Medikation erforderlich.373642 Einige Forscher ziehen es vor, die antithyreotoxische Medikation fortzusetzen, um die vollständige oder teilweise Blockierung der Schilddrüsenhormonsynthese aufrechtzuerhalten, solange die Patienten mit Amiodaron behandelt werden, und Levothyroxin als Ersatz zu verwenden, wenn sich eine Hypothyreose entwickelt.43 Gelegentlich können behandelte Personen auch nach Absetzen des Schilddrüsenmedikaments hypothyreotisch bleiben.42

Wenn die Thyreotoxikose schwerwiegend oder mit Thionamiden unzureichend behandelt ist, kann Kaliumperchlorat (250 mg 6 Stunden) zur wirksamen Kontrolle hinzugefügt werden. Perchlorat blockiert den Eintritt von Iodid in die Schilddrüse durch seine Wirkung auf den Na+/I-Symporter, hat aber keinen Einfluss auf den Iodierungsprozess selbst.44 Es wird vom Schilddrüsengewebe ähnlich wie Iodid konzentriert, aber weder in der Drüse noch in der Peripherie signifikant metabolisiert. Die kombinierte Behandlung mit Kaliumperchlorat und Methimazol scheint bei Patienten mit schwerer Thyreotoxikose besonders wirksam zu sein, wahrscheinlich weil Perchlorat den aktiven Transport von Jodid in die Schilddrüse hemmt, während Methimazol die intrathyreoidale Synthese von Schilddrüsenhormonen blockiert.394345 Das Percholat sollte nach einem Zeitraum von 4-6 Wochen abgesetzt werden, während Methimazol bis zur Wiederherstellung der Euthyreose fortgesetzt wird. Eine langfristige Anwendung von Perchlorat wird nicht empfohlen, da es zu einer tödlichen aplastischen Anämie führen kann.44

Eine hochdosierte Glukokortikoidtherapie kann sinnvoll sein, wenn die Thyreotoxikose nicht unter Kontrolle ist oder wenn es zu einer Exazerbation kommt. Steroide helfen durch Hemmung der 5′-Deiodinase-Aktivität und vielleicht auch durch direkte Wirkung auf die Schilddrüse. Die mit hochdosierten Steroiden verbundenen unerwünschten Wirkungen schmälern jedoch die Attraktivität dieser Option. Außerdem kann die Verringerung der Steroiddosis mit einem Wiederauftreten der Thyreotoxikose einhergehen.73646

Bei Patienten mit scheinbar normalen Schilddrüsen (Typ II AIT) ist die Thyreotoxikose in der Regel vorübergehend und verschwindet nach Absetzen von Amiodaron. Gelegentlich kann es trotz fortgesetzter Amiodaroneinnahme zu einer Spontanremission kommen.1137 Eine Behandlung mit Kortikosteroiden (z. B. Prednison 40-60 mg/Tag) führt jedoch zu einer schnelleren Erholung von dieser entzündlichen oder destruktiven Form der Thyreoiditis. In einer Studie mit 24 aufeinanderfolgenden Patienten wurden normale Konzentrationen von freiem T3 im Serum bei AIT-Patienten des Typs II unter Prednison nach durchschnittlich 8 Tagen erreicht, verglichen mit durchschnittlich 4 Wochen bei AIT-Patienten des Typs I, die mit einer Kombination aus Methimazol und Kaliumperchlorat behandelt wurden.36

In jüngerer Zeit hat sich gezeigt, dass die Verwendung von Lithiumcarbonat bei AIT-Patienten mit schwerer Thyreotoxikose eine schnellere Normalisierung der Schilddrüsenfunktion bewirkt. In dieser Studie, an der 21 AIT-Patienten teilnahmen, betrug die Zeitspanne bis zur Wiederherstellung einer normalen Schilddrüsenfunktion bei Patienten, die mit einer Kombination aus Lithium und Propylthiouracil behandelt wurden, einheitlich 4-5 Wochen, verglichen mit einem Mittelwert von mehr als 10 Wochen bei Patienten, die nur Propylthiouracil erhielten.47 Es wird angenommen, dass Lithium nicht nur die Freisetzung von Schilddrüsenhormonen hemmt, sondern auch die Schilddrüsenhormonproduktion beeinflusst. Da Amiodaron in der oben genannten Studie bei allen Probanden abgesetzt wurde, sind weitere Studien erforderlich, um herauszufinden, ob die Lithiumtherapie bei denjenigen, die weiterhin mit Amiodaron behandelt werden müssen, weiterhin wirksam ist. Um die mit der Lithiumcarbonattherapie verbundenen potenziellen Komplikationen zu vermeiden, sollte eine therapeutische Arzneimittelüberwachung durchgeführt werden, um die Serumlithiumkonzentration innerhalb des therapeutischen Bereichs (0,6-1,2 mEq/l) zu halten.48

Es ist wichtig zu wissen, dass der begleitende Einsatz von β-adrenergen Antagonisten zur symptomatischen Linderung der Thyreotoxikose bei Patienten mit eingeschränkter Myokardfunktion manchmal kontraindiziert ist; außerdem kann die Kombination mit Amiodaron zu Bradykardie und Sinusarrest führen.11 In Fällen, in denen die medikamentöse Therapie keine Besserung bringt und ein Absetzen von Amiodaron nicht praktikabel ist, kann eine totale oder nahezu totale Thyreoidektomie sinnvoller sein. Dies führt zu einer raschen Kontrolle der Thyreotoxikose und ermöglicht die Fortsetzung der Therapie mit Amiodaron, obwohl die Patienten in der Lage sein müssen, den Stress der Operation zu ertragen.4950

Radioaktives Jod ist in der Regel bei der Behandlung von Patienten mit AIT nicht wirksam, da die vorherrschende hohe Jodidkonzentration eine ausreichende Aufnahme des Radioisotops durch die Schilddrüse verhindert.11 Außerdem kann dies zu einer anfänglichen Verschlimmerung der Schilddrüsenüberfunktion aufgrund der Freisetzung von vorgebildeten Hormonen führen. In Gebieten mit grenzwertigem Jodmangel können jedoch Patienten mit diffuser oder knotiger Struma trotz AIT einen normalen bis hohen RAIU-Wert aufweisen.40 Möglicherweise passt sich die Schilddrüse bei diesen Patienten nicht normal an die überschüssige Jodidbelastung an; vermutlich können diese Patienten auf eine Therapie mit radioaktivem Jod ansprechen. Die Plasmapherese wurde gelegentlich, wenn auch nicht immer erfolgreich, zur Verbesserung einer schweren Thyreotoxikose eingesetzt, die auf eine medikamentöse Therapie nicht anspricht.5152