Ergebnisse einer Studie, die den Zusammenhang zwischen der Anzahl somatischer Mutationen (SMs) in vier Mismatch-Reparatur-Genen (MMR) und dem Phänotyp der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) untersuchte, zeigten, dass bestimmte Mutationen in DNA-Reparatur-Genen mit jüngerem Alter und bestimmten Krebsarten verbunden sind. Forscher berichteten auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO), die vom 1. bis 5. Juni in Chicago, USA, stattfand, über die Ergebnisse einer großen Genomstudie mit über 24.000 Tumorproben.
Somatische Mutationen (SM), die DNA-Reparaturmechanismen stören, werden häufig bei Krebs entdeckt. SM in den Mismatch-Repair-Genen (MMR), einschließlich MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, tragen zu einem MMR-Mangel bei, der zur Akkumulation von Mutationen in der Zelle und zum MSI-Phänotyp führt.
Die Häufigkeit von Mutationen in DNA-Reparaturgenen wurde für verschiedene Tumortypen bestimmt
MSI ist ein genomischer Marker, der einen Defekt in der Fähigkeit einer Tumorzelle anzeigt, beschädigte DNA zu reparieren. Es ist bekannt, dass bi-allelische SMs (bSM) eines MMR-Gens einen MMR-Mangel bei kolorektalen und endometrialen Karzinomen verursachen. Die Häufigkeit von monoallelen SM (mSM) und bSM von MMR-Genen in anderen und anderen Tumoren war jedoch nicht gut beschrieben.
Joseph Nicholas Bodor vom Fox Chase Cancer Centre in Philadelphia, USA, und Kollegen untersuchten daher 24 223 Tumorproben aus der Caris Life Sciences-Datenbank, die ein oder mehrere SM eines MMR-Gens enthielten, mit Hilfe von Next Generation Sequencing (NGS; Illumina NextSeq 592 gene panel).
Die Forscher ermittelten auch die Assoziation von mSM oder bSM mit klinischen Faktoren und MSI, Tumormutationslast (TMB) sowie die Untersuchung von SM in Nicht-MMR-DNA-Reparaturwegen. Die Assoziationen wurden mit dem exakten Test von Fisher und der logistischen Regression getestet.
Jüngeres Alter der Patienten in Verbindung mit bSM-MMR-Mutationen
Die Forscher fanden heraus, dass 470 der Tumoren ≥1 SM aufwiesen; davon hatten 80 bSM innerhalb eines MMR-Gens. Die höchste Häufigkeit (46) von bSM wurde im MSH6-Gen gefunden. Die bSM in MSH6 waren in erster Linie auf wiederkehrende SM an F1088fs, einem kodierenden Mikrosatelliten, zurückzuführen.
Eine Auswertung der Assoziation von bSM mit klinischen Merkmalen ergab, dass Tumoren mit bSM häufiger bei jüngeren Patienten mit einem mittleren Alter von 57,5 Jahren entdeckt wurden (Median 57.5 Jahre bSM versus 63 Jahre mSM; p = 0,003).
Darüber hinaus waren bi-allelische (bSM) MMR-Genmutationen mit einer hohen TMB assoziiert und auch mit mehr Mutationen in Nicht-MMR-DNA-Reparaturgenen, einschließlich solcher für die Nukleotid-Exzisionsreparatur und homologe Rekombination (HR), wie BRCA1/2. Sie fanden heraus, dass bSM mit einer hohen TMB (p < 0,001), mit SM in Nukleotid-Exzisionsreparaturgenen (p = 0,003) und mit HR-Genen (p = 0,01) assoziiert war, wie z. B. ATM, wo 62 von 470 (13,2 %) Tumoren bSM enthielten. bSM war auch mit BRCA1 und 2 assoziiert, wobei 91 von 470 (19.4%) Tumoren hatten bSM.
Auf der Ebene der einzelnen Gene waren monoallelische (mSM) in MSH2 (p = 0,001) und MSH6 (p = 0,01) positiv mit TMB assoziiert, aber umgekehrt mit PMS2 (p < 0,001).
MSI wurde nur mit mSM in MLH1 assoziiert (p < 0,001). Darüber hinaus waren SM in HR-Genen mit mSM in MLH1, MSH2 und MSH6 assoziiert (alle p < 0,01), aber SM in Nukleotid-Exzisionsreparaturgenen waren nur mit mSM in MSH6 assoziiert (p = 0,004).
Eine Analyse der SM nach Tumortyp zeigte, dass mSM bei Endometrium- (n = 84), Kolorektal- (n = 90) und Lungenkrebs (n = 45) häufig waren. Die Häufigkeit von MMR bSM nach Tumorhistologie zeigte folgende Verteilung: Endometriumkarzinom (n = 34), kolorektales Karzinom (n = 21), Eierstockkrebs (n = 14) und andere. Unterschiede in der Häufigkeit von bSM bei linksseitigem (30 %) gegenüber rechtsseitigem (12,5 %) kolorektalem Krebs wurden nicht festgestellt (p = 0,10).
bSM sind fast ausschließlich auf Tumoren des Lynch-Syndrom-Spektrums beschränkt
Nahezu alle bi-allelischen somatischen MMR-Mutationen (98 %) wurden in Tumoren des Lynch-Syndrom-Spektrums gefunden, bei denen es sich um erbliche nicht-polypöse kolorektale Karzinome und die häufigste Form von erblichem kolorektalem Krebs handelt. Krebserkrankungen des Lynch-Syndroms werden am häufigsten bei jüngeren Menschen diagnostiziert.
Studieneinschränkungen
Die Autoren wiesen darauf hin, dass die Studie einige Einschränkungen aufweist: keine gepaarten Keimbahndaten, daher ist nicht bekannt, ob die beobachteten somatischen Mutationen auch in der Keimbahn gefunden werden, obwohl eine Reihe der identifizierten Mutationen in Keimbahnserien berichtet wurde. Es wurde davon ausgegangen, dass die bSM in trans auftreten, da die Wahrscheinlichkeit, dass zwei pathogene Mutationen auf demselben MMR-Gen-Allel auftreten, sehr gering ist. Studien zum Verlust der Heterozigosität wurden nicht durchgeführt. Es liegen keine Daten zur Familienanamnese oder zur Behandlung auf individueller Ebene vor.
Schlussfolgerungen
Diese Ergebnisse zeigen, dass mSM des MMR-Gens bei verschiedenen Tumortypen auftreten, bSM jedoch fast ausschließlich bei Tumoren des Lynch-Syndroms.
Das Auftreten von mSM bei Tumoren von Patienten jüngeren Alters legt für die Autoren nahe, dass Keimbahnmutationen einigen bSM-Ereignissen vorausgehen können.
Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass der beobachtete Zusammenhang zwischen der Anzahl der MMR-Genmutationen und hohen TMB-, MSI-H- und Nicht-MMR-DNA-Reparatur-Genmutationen auf Kaskadeneffekte des DNA-Reparaturmangels hindeutet und mögliche Behandlungsziele aufzeigt.
Bekanntgabe
Caris Life Sciences stellte die in dieser Studie verwendete Tumorbank zur Verfügung.