Resultados de um estudo avaliando a relação entre o número de mutações somáticas (SMs) em quatro genes de reparação de má combinação (MMR) e o fenótipo de instabilidade do micro satélite (MSI) mostrou mutações específicas em genes de reparação de ADN associados a uma idade mais jovem, e tipos de cancro específicos. Pesquisadores relataram resultados de um grande estudo genômico de mais de 24.000 amostras de tumor na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2018, realizada de 1 a 5 de junho em Chicago, EUA.
Mutações somáticas (SM) que perturbam os mecanismos de reparação do DNA são comumente detectadas no câncer. SM nos genes de reparação de má combinação (MMR), incluindo MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 contribuem para a deficiência de MMR, levando ao acúmulo de mutação dentro da célula e ao fenótipo MSI.
A frequência de mutação nos genes de reparação de DNA determinada para tipos de tumor distintos
MSI é um marcador genômico que indica um defeito na capacidade de uma célula tumoral de reparar o DNA danificado. Sabe-se que os SMs bi-alélicos (bSM) de um gene MMR causam deficiência de MMR em cancros colorrectais e endometriais. No entanto, a frequência de SM monoalélica (mSM) e bSM dos genes MMR em tumores definidos e os tumores não tinham correlatos clínicos ou moleculares do gene MMR mSM e bSM não estavam bem descritos.
Por isso, Joseph Nicholas Bodor do Fox Chase Cancer Centre em Filadélfia, EUA e colegas avaliaram 24.223 amostras de tumores na base de dados Caris Life Sciences tumores que contêm um ou mais SM de um gene MMR usando sequenciamento de próxima geração (NGS; Illumina NextSeq 592 gene panel).
Os investigadores também determinaram a associação de MSM ou bSM com fatores clínicos, e MSI, carga mutacional tumoral (TMB), bem como examinaram o SM em vias de reparação de DNA não-MMR. As associações foram testadas pelo teste exato de Fisher e regressão logística.
Idade jovem do paciente associada a mutações MMR do bSM
Os investigadores descobriram que470 dos tumores tinham ≥1 SM; destes, 80 tinham bSM dentro de um gene MMR. A maior frequência (46) de bSM foi encontrada no gene MSH6. O bSM no MSH6 foi principalmente devido ao SM recorrente em F1088fs, um microsatélite codificador.
Uma avaliação da associação do bSM com características clínicas revelou que tumores com bSM foram mais comumente detectados em pacientes mais jovens com idade média de 57,5 anos (mediana 57.5 anos bSM versus 63 anos mSM; p = 0,003).
Além disso, as mutações do gene MMR bi-alélico (bSM) foram associadas com a elevada TMB, e também com mais mutações em genes de reparo de DNA não-MMR, incluindo as de reparo de excisão de nucleotídeos e genes de recombinação homólogos (HR), como o BRCA1/2. Eles descobriram que a bSM associada com a alta TMB (p < 0,001), com SM nos genes de reparo de excisão de nucleotídeos (p = 0,003), e com genes de HR (p = 0,01), como ATM onde 62 de 470 (13,2%) tumores continham bSM. bSM também associada com BRCA1 e 2, com 91 de 470 (19.4%) tumores com bSM.
No nível do gene único, os monoalélicos (mSM) em MSH2 (p = 0,001) e MSH6 (p = 0,01) foram associados positivamente com a MTB, mas inversamente com PMS2 (p < 0,001).
MSI só foi encontrado para associar com mSM em MLH1 (p < 0,001). Além disso, SMs em genes de AR foram associados com MSM em MLH1, MSH2 e MSH6 (todos p < 0,01), mas SM em genes de reparação de excisão de nucleotídeos foram associados apenas com MSM em MSH6 (p = 0,004).
Uma análise de SM por tipo de tumor mostrou que MSM eram comuns em cânceres endometriais (n = 84), colorretais (n = 90), e pulmonares (n = 45). A frequência do MMR bSM por histologia do tumor mostrou a seguinte distribuição: câncer endometrial (n = 34), câncer colorretal (n = 21), câncer ovariano (n = 14) e outros. As diferenças na frequência do bSM em câncer colorretal do lado esquerdo (30%) versus direito (12,5%) não foram observadas (p = 0,10).
bSM estão quase totalmente restritas aos tumores do espectro da síndrome de Lynch
Nunca foram encontradas mutações somáticas MMR bi-alélicas (98%) em tumores dentro do espectro da síndrome de Lynch, que são cânceres colorretais hereditários não-polipose e a forma mais comum de câncer colorretal hereditário. Os cancros com síndrome de Lynch são mais freqüentemente diagnosticados em indivíduos mais jovens.
Limitações do estudo
Os autores apontaram que o estudo tem algumas limitações: não há dados de linha germinal pareada, portanto, não se sabe se as mutações somáticas observadas também são encontradas na linha germinal, embora algumas das mutações identificadas tenham sido relatadas em séries de linha germinal. Assumiu-se que a bSM está em trans, pois a probabilidade de duas mutações patogênicas no mesmo alelo do gene MMR é muito baixa. A perda dos estudos de heterozigosidade não foi conduzida. Não há dados de história familiar a nível individual ou dados de tratamento.
Conclusões
Estes achados demonstram que o gene MMR MSM ocorre em diversos tipos de tumores, mas o bSM ocorre quase exclusivamente em tumores de espectro da síndrome de Lynch.
A ocorrência de mSM em tumores de pacientes com idade mais jovem sugeriu aos autores que as mutações na linha germinal podem preceder alguns eventos de bSM.
Os investigadores concluíram que a associação observada do número de mutações do gene MMR e mutações elevadas do gene de reparação do DNA da BTM, MSI-H e não-MR sugere efeitos em cascata da deficiência de reparação do DNA e revela possíveis alvos de tratamento.
Disclosure
Caris Life Sciences forneceu o banco de tumores utilizado neste estudo.