Resultaten van een studie die de relatie evalueert tussen het aantal somatische mutaties (SM’s) in vier mismatch repair (MMR) genen en het microsatelliet instabiliteit (MSI) fenotype toonden specifieke mutaties in DNA-herstelgenen geassocieerd met jongere leeftijd, en specifieke kankertypes. Onderzoekers rapporteerden resultaten van een grote genomische studie van meer dan 24.000 tumormonsters op de 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, gehouden van 1 tot 5 juni in Chicago, VS.
Somatische mutaties (SM) die DNA-reparatiemechanismen verstoren, worden vaak gedetecteerd bij kanker. SM in de mismatch repair (MMR) genen, waaronder MLH1, MSH2, MSH6, en PMS2 dragen bij aan MMR-deficiëntie, wat leidt tot accumulatie van mutatie binnen de cel en tot het MSI-fenotype.
De mutatiefrequentie in DNA-herstelgenen bepaald voor verschillende tumortypes
MSI is een genomische marker die wijst op een defect in het vermogen van een tumorcel om beschadigd DNA te repareren. Het is bekend dat bi-allelische SM’s (bSM) van een MMR-gen MMR-deficiëntie veroorzaken in colorectale en endometriumkankers. De frequentie van mono-allelische SM (mSM) en bSM van MMR-genen in andere en andere tumoren was echter niet goed beschreven, evenmin als de klinische of moleculaire correlaten van MMR-gen mSM en bSM.
Daarom beoordeelden Joseph Nicholas Bodor van het Fox Chase Cancer Centre in Philadelphia (VS) en collega’s 24.223 tumormonsters in de Caris Life Sciences-database tumoren met een of meer SM van een MMR-gen met behulp van next generation sequencing (NGS; Illumina NextSeq 592 genpanel).
De onderzoekers bepaalden ook de associatie van mSM of bSM met klinische factoren, en MSI, tumormutatielast (TMB), en onderzochten SM in niet-MMR DNA-herstelpaden. Associaties werden getest met Fisher’s exact test en logistische regressie.
Jongere leeftijd van de patiënt geassocieerd met bSM MMR-mutaties
De onderzoekers vonden dat 470 van de tumoren ≥1 SM hadden; hiervan hadden er 80 bSM binnen een MMR-gen. De hoogste frequentie (46) van bSM werd gevonden in het MSH6-gen. De bSM in MSH6 waren voornamelijk te wijten aan recurrente SM op F1088fs, een coderende microsatelliet.
Een evaluatie van de associatie van bSM met klinische kenmerken toonde aan dat tumoren met bSM vaker werden gedetecteerd bij jongere patiënten met een gemiddelde leeftijd van 57,5 jaar (mediaan 57.5 jaar bSM versus 63 jaar mSM; p = 0,003).
Bovendien waren bi-allelische (bSM) MMR-genmutaties geassocieerd met hoge TMB, en ook met meer mutaties in niet-MMR DNA-herstelgenen, waaronder die voor nucleotide-excisieherstel en homologe recombinatie (HR) genen, zoals BRCA1/2. Zij vonden dat bSM geassocieerd was met hoog TMB (p < 0,001), met SM in nucleotide excision repair genen (p = 0,003), en met HR genen (p = 0,01), zoals ATM waar 62 van 470 (13,2%) tumoren bSM bevatten. bSM was ook geassocieerd met BRCA1 en 2, waarbij 91 van 470 (19.4%) tumoren bSM hadden.
Op het niveau van één gen waren mono-allelische (mSM) in MSH2 (p = 0,001) en MSH6 (p = 0,01) positief geassocieerd met TMB, maar invers met PMS2 (p < 0,001).
MSI bleek alleen te associëren met mSM in MLH1 (p < 0,001). Verder waren SM in HR-genen geassocieerd met mSM in MLH1, MSH2, en MSH6 (alle p < 0,01), maar SM in nucleotide excisie reparatiegenen waren alleen geassocieerd met mSM in MSH6 (p = 0,004).
Een analyse van SM naar tumortype toonde aan dat mSM veel voorkwamen in endometrium- (n = 84), colorectale (n = 90), en long- (n = 45) kankers. Frequentie van MMR bSM naar tumorhistologie toonde de volgende verdeling: endometriumkanker (n = 34), colorectale kanker (n = 21), ovariumkanker (n = 14) en overig. Verschillen in bSM-frequentie in links- (30%) versus rechtszijdige (12,5%) colorectale kanker werden niet gezien (p = 0,10).
bSM zijn bijna geheel beperkt tot tumoren van het Lynch-syndroomspectrum
Bijna alle bi-allelische MMR somatische mutaties (98%) werden gevonden in tumoren binnen het Lynch-syndroomspectrum, dat zijn erfelijke niet-polyposis colorectale kankers en de meest voorkomende vorm van erfelijke colorectale kanker. Lynch-syndroomkankers worden het vaakst gediagnosticeerd bij jongere personen.
Beperkingen van de studie
De auteurs wijzen erop dat de studie enkele beperkingen heeft: geen gepaarde kiembaangegevens, daarom is het onbekend of de waargenomen somatische mutaties ook in de kiembaan worden aangetroffen, hoewel een aantal van de geïdentificeerde mutaties in kiembaanreeksen zijn gerapporteerd. Aangenomen werd dat de bSM in trans waren, aangezien de waarschijnlijkheid van twee pathogene mutaties op hetzelfde MMR-genallel zeer gering is. Onderzoek naar verlies van heterozigositeit werd niet uitgevoerd. Er zijn geen gegevens over de familiegeschiedenis of de behandeling op individueel niveau.
Conclusies
Deze bevindingen tonen aan dat MMR-gen-mSM in diverse tumortypes voorkomen, maar dat bSM bijna uitsluitend voorkomen in tumoren met het Lynch-syndroom.
Het voorkomen van mSM in tumoren van patiënten met een jongere leeftijd suggereerden volgens de auteurs dat kiembaanmutaties vooraf kunnen gaan aan sommige bSM-gebeurtenissen.
De onderzoekers concludeerden dat de waargenomen associatie van het aantal MMR-genmutaties en hoge TMB, MSI-H en niet-MMR DNA-herstelgenmutaties cascade-effecten van DNA-hersteldeficiëntie suggereert en mogelijke behandelingsdoelen onthult.
Disclosure
Caris Life Sciences leverde de tumorbank die in deze studie werd gebruikt.