MELAS manifestiert sich typischerweise vor dem 40. Lebensjahr mit Symptomen, die Kardiomyopathie umfassen können, progressive (beidseitige) Schallempfindungsschwerhörigkeit, migräneartige Kopfschmerzen, rezidivierendes Erbrechen, periphere Neuropathie, Ophthalmoplegie, pigmentäre Retinopathie, Diabetes, Hypoparathyreoidismus, Ataxie und Kleinwuchs. Das Alter des ersten klinischen Auftretens von schlaganfallähnlichen Episoden bei MELAS ist sehr unterschiedlich, aber die ersten Episoden treten in der Regel vor dem 40. Obwohl MELAS eine seltene Erkrankung ist, zeigt der vorliegende Fall, dass die klinischen Symptome und bildgebenden Befunde einen Schlaganfall, die häufigste akute Hirnerkrankung, imitieren können. Der pädagogische Wert unseres Falles liegt in den Unterscheidungsmerkmalen im MRT des Gehirns, die schließlich zur richtigen Diagnose führten.
Bei unserem Patienten traten die schlaganfallähnlichen Episoden erstmals im Alter von 63 Jahren auf, was für MELAS sehr ungewöhnlich ist. In der Tat fanden wir in der Literatur nur Berichte über 21 Patienten mit einem Beginn im Erwachsenenalter (Alter > 50 Jahre), von denen nur 8 beim ersten Auftreten der Symptome älter als 60 Jahre waren. Unser Patient wurde fälschlicherweise als Patient mit rezidivierenden Schlaganfällen arterio-arteriellen embolischen Ursprungs diagnostiziert. Der Krankheitsverlauf, die Anamnese, die klinischen und paraklinischen Anzeichen einer mitochondrialen Enzephalomyopathie und die auffälligen MR-Bildgebungsbefunde hatten schließlich zum Verdacht auf MELAS geführt, der durch eine Muskelbiopsie und einen molekulargenetischen Test bestätigt wurde.
Die Anamnese und die klinischen Anzeichen der Patientin, darunter Kleinwuchs, Schwerhörigkeit, Kardiomyopathie, Diabetes, ein Todesfall bei einem Neugeborenen und zwei Fehlgeburten, wiesen auf eine Mitochondriopathie hin. Darüber hinaus ergab die Familienanamnese des Patienten zwei Verwandte ersten Grades mit möglichen oligosymptomatischen Manifestationen von MELAS. Die Laborbefunde zeigten eine Erhöhung des Serum- und Liquorlaktats sowie der Serumkreatinkinase. Darüber hinaus wies der Patient eine ungeklärte Hyponatriämie auf, die bereits früher mit MELAS in Verbindung gebracht wurde. SIADH oder Niereninsuffizienz wurden als mögliche Ursachen für Hyponatriämie bei MELAS identifiziert. Bei unserem Patienten vermuteten wir eine Kombination aus SIADH und hypovolämischem Zustand. Schließlich war der Krankheitsverlauf mit schrittweise fortschreitender neurologischer Verschlechterung durch serielle schlaganfallartige Episoden charakteristisch für die Krankheit.
Der Grund für die Existenz verschiedener klinischer Phänotypen mit unterschiedlichem Manifestationsalter ist nicht vollständig geklärt. MELAS ist durch eine hohe Variabilität der mitochondrialen Mutationslast bei verschiedenen Individuen derselben betroffenen Familie, verschiedenen Organen derselben Person und sogar in verschiedenen Zellen desselben Organs gekennzeichnet, ein Phänomen, das als Heteroplasmie bekannt ist. Dies erklärt, warum die Krankheit, die mütterlicherseits vererbt wird, in der Familienanamnese übersehen werden kann, warum eine Muskelbiopsie negativ ausfallen kann und warum das klinische Bild nicht mit den molekularen Befunden in Blut- oder Gewebeproben korreliert.
Bei unserer Patientin weckten auffällige Befunde im MRT des Gehirns zunächst den Verdacht auf MELAS. MELAS-Läsionen sind typischerweise im temporo-okzipitalen Kortex lokalisiert und können im Laufe der Zeit fortschreiten und sich auf benachbarte Bereiche ausdehnen, ohne dass dabei die arteriellen Gefäßterritorien beachtet werden. Sowohl die graue als auch die weiße Substanz sind betroffen und erscheinen auf FLAIR- oder T2w-Bildern als Zeichen eines Ödems hyperintens, was zu einem ausgeprägten lokalen Masseneffekt führen kann.
Außerdem kann die DWI verschiedene Arten von Ödemen innerhalb derselben MELAS-Läsion unterscheiden, wie es bei unserem Patienten der Fall war. Ein DWI-hyperintenses Signal mit entsprechender Signalabnahme auf den ADC-Karten kann in den kortikalen Teilen der Läsion beobachtet werden und weist auf ein zytotoxisches Ödem hin. Bemerkenswert ist, dass die Abnahme der Diffusionsfähigkeit im Vergleich zu einer akuten Ischämie eher gering ist und höchstwahrscheinlich Ausdruck eines Zustands reduzierter zellulärer Energie ist. Bei MELAS wie auch bei anderen mitochondrialen Enzephalomyopathien führt ein Mangel der Atmungskette mit einer Beeinträchtigung der oxidativen Phosphorylierung und der ATP-Produktion zu einer Funktionsstörung von Geweben, die einen hohen Bedarf an oxidativem Stoffwechsel haben, wie die Herz- und Skelettmuskulatur, das Spiralorgan, das Gehirn, die peripheren Nerven und die Netzhaut. Der zelluläre Energieverlust führt zu einer verminderten Aktivität der Natrium-Kalium-Pumpe und anderer Transmembranpumpen oder Transporter, was wiederum zu einem zytotoxischen Ödem und einer eingeschränkten extrazellulären Diffusion führt. Darüber hinaus wurde eine neuronale Übererregbarkeit angenommen, die ein Energieungleichgewicht verursacht, das schließlich die kortikale Nekrose unterstützt. Im Gegensatz dazu kann in subkortikalen Bereichen der Läsion eine normale oder sogar erhöhte Diffusion (mit einem entsprechenden Anstieg des ADC-Signals) beobachtet werden, was auf ein vasogenes Ödem hinweist. Bei MELAS-Läsionen kann es zu einer Gadoliniumanreicherung kommen, was auf einen Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke hinweist. Wichtig ist, dass neue Läsionen, die sich während des klinischen Verlaufs entwickeln, in der Regel ähnliche morphologische Merkmale wie die erste Läsion aufweisen.
Die oben beschriebenen bildgebenden Merkmale sind nicht spezifisch für MELAS, können aber helfen, MELAS-Läsionen von Hirnläsionen anderer Ursache zu unterscheiden, einschließlich subakutem ischämischem Schlaganfall, Herpes-Enzephalitis, progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), Vaskulitis und posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) (Abb. 5). Die Herpes-Enzephalitis beispielsweise kann MELAS-Läsionen imitieren, da sie typischerweise sowohl kortikale als auch subkortikale temporale Bereiche bilateral betrifft und die Läsionen auch eine Kombination aus eingeschränkter kortikaler Diffusion und subkortikalem vasogenem Ödem aufweisen können. Ein „schrittweises“ Fortschreiten der Läsionen ist bei der Herpes-Enzephalitis jedoch selten, und die Läsionen sind typischerweise mesio-temporal lokalisiert.
Bildgebungsbefunde bei MELAS-Differenzialdiagnosen. Dargestellt sind beispielhafte FLAIR-, DWI- und ADC-Bilder von Krankheiten, die MELAS-Läsionen im MRT nachahmen können, darunter Herpes simplex-Enzephalitis, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), subakuter territorialer ischämischer Schlaganfall und rekanalisierter territorialer ischämischer Schlaganfall. Die Herpes-simplex-Enzephalitis kann viele MELAS-MRT-Befunde imitieren, darunter eine eingeschränkte kortikale Diffusion (Pfeil), ein subkortikales vasogenes Ödem und einen lokalen Masseneffekt auf FLAIR-Bildern. Dennoch betreffen die Herpes-simplex-Enzephalitis-Läsionen in der Regel mesiotemporale Bereiche und breiten sich kontinuierlich aus. PRES-Läsionen sind typischerweise im Okzipital- und Temporallappen lokalisiert und zeigen ein subkortikales vasogenes Ödem (Kreis). Der subakute ischämische Schlaganfall ist im FLAIR-Bild hyperintens und die Diffusion ist eingeschränkt, aber die Läsion ist auf ein Gefäßgebiet beschränkt. Im Falle einer frühen Rekanalisation kann die Diffusionseinschränkung auf kortikale Bereiche beschränkt sein, ist aber in der Regel ausgeprägter als bei MELAS
PML ist eine weitere Differenzialdiagnose mit FLAIR-hyperintensen Läsionen, die sich kontinuierlich und zentrifugal ausdehnen, ohne die Gefäßterritorien zu berücksichtigen. Eine Kontrastmittelanreicherung kann als Zeichen eines inflammatorischen Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) auftreten, und die DWI kann wiederum sowohl eine eingeschränkte Diffusion am Rand der PML-Läsionen als auch eine Hyperdiffusionsfähigkeit im Zentrum zeigen. Im Gegensatz zu MELAS sind bei PML jedoch typischerweise keine kortikalen Bereiche betroffen, was zu einer „flammenartigen“ Form der subkortikalen Läsionen und einem relativ guten Signalkontrast zwischen der Läsion und dem Kortex führt. Darüber hinaus sind PML-Läsionen häufiger im Frontal- und Parietallappen oder infratentoriell lokalisiert und weisen keinen auffälligen Masseneffekt auf.
Ein weiteres Chamäleon, das MELAS-Läsionen nachahmt, ist das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES), das typischerweise ein vasogenes Ödem in subkortikalen Bereichen des Okzipital- und Temporallappens aufweist. Zunehmend werden jedoch auch atypische Formen des PRES erkannt, darunter Läsionen mit Anzeichen einer eingeschränkten kortikalen Diffusion oder Läsionen in anderen Hirnregionen. In diesen Fällen können klinische Merkmale wie das Vorhandensein prädisponierender Bedingungen oder die Reversibilität der Symptome den Weg zur richtigen Diagnose weisen.
Schließlich können, wie bei unserem Patienten, schlaganfallartige Episoden bei MELAS als subakute ischämische Schlaganfälle fehldiagnostiziert werden. Zerebrale Infarkte erscheinen als FLAIR-hyperintense – und manchmal Gadolinium-anreichernde – Läsionen, die die graue und weiße Substanz betreffen. Die zerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie (CADASIL) zeigt typischerweise rezidivierende subkortikale Infarkte und fortschreitende ischämische Läsionen der weißen Substanz, die vorwiegend den vorderen Temporalpol betreffen. Obwohl kortikale Mikroinfarkte nachgewiesen werden konnten, sind makroskopische kortikale Infarkte bei CADASIL selten. In Anbetracht der Größe der Läsionen bei unserem Patienten würde man jedoch einen Verschluss oder eine Verengung der relevanten Arterien erwarten. Noch wichtiger ist, dass die MELAS-Läsion nicht auf vaskuläre Territorien beschränkt ist und, wie oben beschrieben, eine Kombination aus erhöhter und leicht eingeschränkter Diffusion aufweisen kann. Beide Merkmale sind bei subakuten ischämischen Infarkten sehr selten.
Natürlich müssen die bildgebenden Merkmale im Zusammenhang mit dem klinischen Verlauf betrachtet werden, der sich zwischen MELAS und einigen der oben aufgeführten Ursachen deutlich unterscheidet.
Die endgültige Diagnose bei unserem Patienten wurde sowohl durch histochemische Färbung der Skelettmuskelbiopsie als auch durch molekulargenetische Tests der mitochondrialen DNA bestätigt.
Die derzeitigen therapeutischen Optionen für MELAS beschränken sich auf die Supplementierung von Coenzym Q10, L-Carnitin und L-Arginin, einer nicht-essentiellen Aminosäure, die an der NO-Synthese und der endothelabhängigen Gefäßentspannung beteiligt ist, was ihren Nutzen insbesondere in der akuten Phase der Krankheit erklären könnte. Dennoch kann die Behinderung schnell fortschreiten und das Ergebnis ist oft schlecht.
Zusammenfassend unterstreicht dieser MELAS-Fall mit ersten schlaganfallähnlichen Episoden im Alter von 63 Jahren, wie wichtig es ist, vererbte mitochondriale Störungen als mögliche Ursache für wiederkehrende atypische schlaganfallähnliche Ereignisse in Betracht zu ziehen, wenn die MRT-Befunde nicht mit einem ischämischen Infarkt vereinbar sind, selbst bei erwachsenen oder älteren Patienten.