Los resultados de un estudio que evalúa la relación entre el número de mutaciones somáticas (SM) en cuatro genes de reparación de desajustes (MMR) y el fenotipo de inestabilidad de microsatélites (MSI) mostraron mutaciones específicas en los genes de reparación del ADN asociadas con una edad más joven, y tipos de cáncer específicos. Los investigadores comunicaron los resultados de un amplio estudio genómico de más de 24.000 muestras tumorales en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2018, celebrada del 1 al 5 de junio en Chicago (Estados Unidos).
Las mutaciones somáticas (SM) que alteran los mecanismos de reparación del ADN se detectan habitualmente en el cáncer. Las SM en los genes de reparación de emparejamientos erróneos (MMR), incluidos MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, contribuyen a la deficiencia de MMR, lo que conduce a la acumulación de mutaciones dentro de la célula y al fenotipo MSI.
La frecuencia de mutación en los genes de reparación del ADN determinada para distintos tipos de tumores
MSI es un marcador genómico que indica un defecto en la capacidad de una célula tumoral para reparar el ADN dañado. Se sabe que los SM bialélicos (bSM) de un gen MMR causan la deficiencia de MMR en los cánceres colorrectales y de endometrio. Sin embargo, la frecuencia de los SM monoalélicos (mSM) y bSM de los genes MMR en otros tumores definidos y otros no estaba bien descrita.
Por ello, Joseph Nicholas Bodor, del Centro Oncológico Fox Chase de Filadelfia (EE.UU.), y sus colegas evaluaron 24.223 muestras de tumores de la base de datos de Caris Life Sciences que albergaban uno o más SM de un gen MMR mediante secuenciación de nueva generación (NGS; panel de genes Illumina NextSeq 592).
Los investigadores también determinaron la asociación de mSM o bSM con factores clínicos, y MSI, carga mutacional tumoral (TMB), así como el examen de SM en vías de reparación del ADN no MMR. Las asociaciones se probaron mediante la prueba exacta de Fisher y la regresión logística.
La edad más joven del paciente se asoció con las mutaciones MMR bSM
Los investigadores descubrieron que 470 de los tumores tenían ≥1 SM; de ellos, 80 tenían bSM dentro de un gen MMR. La mayor frecuencia (46) de bSM se encontró en el gen MSH6. Los bSM en MSH6 se debieron principalmente a SM recurrentes en F1088fs, un microsatélite codificador.
Una evaluación de la asociación de los bSM con las características clínicas reveló que los tumores con bSM se detectaron más comúnmente en pacientes más jóvenes que tenían una edad media de 57,5 años (mediana de 57.5 años bSM frente a 63 años mSM; p = 0,003).
Además, las mutaciones bialélicas (bSM) del gen MMR se asociaron con un TMB elevado, y también con más mutaciones en los genes de reparación del ADN no MMR, incluidos los de reparación de escisión de nucleótidos y los de recombinación homóloga (HR), como BRCA1/2. Encontraron que el bSM se asociaba con una TMB elevada (p < 0,001), con SM en genes de reparación de escisión de nucleótidos (p = 0,003), y con genes HR (p = 0,01), como el ATM, donde 62 de 470 (13,2%) tumores contenían bSM. El bSM también se asociaba con BRCA1 y 2, con 91 de 470 (19.4%) de los tumores tenían bSM.
A nivel de un solo gen, los monoalélicos (mSM) en MSH2 (p = 0,001) y MSH6 (p = 0,01) se asociaron positivamente con TMB, pero inversamente con PMS2 (p < 0,001).
Sólo se encontró que los mSM en MLH1 (p < 0,001). Además, los SM en los genes HR se asociaron con los mSM en MLH1, MSH2 y MSH6 (todos p < 0,01), pero los SM en los genes de reparación de escisión de nucleótidos sólo se asociaron con los mSM en MSH6 (p = 0,004).
Un análisis de los SM por tipo de tumor mostró que los mSM eran comunes en los cánceres de endometrio (n = 84), colorrectal (n = 90) y de pulmón (n = 45). La frecuencia de MMR bSM por histología tumoral mostró la siguiente distribución: cáncer de endometrio (n = 34), cáncer colorrectal (n = 21), cáncer de ovario (n = 14) y otros. No se observaron diferencias en la frecuencia de bSM en el cáncer colorrectal izquierdo (30%) frente al derecho (12,5%) (p = 0,10).
Los bSM se restringen casi por completo a los tumores del espectro del síndrome de Lynch
Casi todas las mutaciones somáticas bialélicas de MMR (98%) se encontraron en tumores del espectro del síndrome de Lynch, que son cánceres colorrectales hereditarios no poliposos y la forma más común de cáncer colorrectal hereditario. Los cánceres del síndrome de Lynch se diagnostican con mayor frecuencia en individuos jóvenes.
Limitaciones del estudio
Los autores señalaron que el estudio tiene algunas limitaciones: no hay datos emparejados de la línea germinal, por lo que se desconoce si las mutaciones somáticas observadas se encuentran también en la línea germinal, aunque varias de las mutaciones identificadas se han comunicado en series de la línea germinal. Se asumió que los bSM estaban en trans, ya que la probabilidad de dos mutaciones patógenas en el mismo alelo del gen MMR es muy baja. No se realizaron estudios de pérdida de heterozigosidad. No hay datos de historia familiar a nivel individual ni datos de tratamiento.
Conclusiones
Estos hallazgos demuestran que las mSM del gen MMR ocurren en diversos tipos de tumores, pero las bSM ocurren casi exclusivamente en los tumores del espectro del síndrome de Lynch.
La ocurrencia de mSM en tumores de pacientes con una edad más temprana sugirió a los autores que las mutaciones de la línea germinal pueden preceder a algunos eventos de bSM.
Los investigadores concluyeron que la asociación observada del número de mutaciones del gen MMR y las mutaciones del gen de reparación del ADN de TMB, MSI-H y no-MMR elevadas sugiere efectos en cascada de la deficiencia de reparación del ADN y revela posibles objetivos de tratamiento.
Divulgación
Caris Life Sciences proporcionó el banco de tumores utilizado en este estudio.