El MELAS se manifiesta típicamente antes de los 40 años de edad con síntomas que pueden incluir cardiomiopatía, pérdida auditiva neurosensorial progresiva (bilateral), cefalea migrañosa, vómitos recurrentes, neuropatía periférica, oftalmoplejía, retinopatía pigmentaria, diabetes, hipoparatiroidismo, ataxia y baja estatura. La edad de la primera presentación clínica de los episodios similares al ictus en el MELAS es muy variable, pero los primeros episodios suelen ocurrir antes de los 40 años. Aunque el MELAS es una enfermedad rara, el presente caso ilustra que las presentaciones clínicas y los hallazgos de imagen pueden simular un ictus, la enfermedad cerebral aguda más común. El valor educativo de nuestro caso radica en distinguir los hallazgos en la resonancia magnética cerebral, que finalmente han conducido al diagnóstico correcto.
En nuestra paciente, los episodios similares a un ictus se produjeron por primera vez a los 63 años de edad, lo que es muy poco habitual en el MELAS. De hecho, sólo hemos encontrado informes sobre 21 pacientes con un inicio en la edad adulta (edad > 50 años) en la literatura, de los cuales sólo 8 tenían más de 60 años en el momento del primer inicio de los síntomas . De hecho, nuestro paciente fue diagnosticado erróneamente de accidentes cerebrovasculares recurrentes de origen embólico arterio-arterial. La evolución de la enfermedad, los antecedentes médicos, los signos clínicos y paraclínicos de una encefalomiopatía mitocondrial y los distintos hallazgos de imágenes por RMN finalmente habían llevado a la sospecha de MELAS, que se confirmó mediante una biopsia muscular y pruebas genéticas moleculares.
Los antecedentes médicos de la paciente y los signos clínicos que incluían estatura baja, pérdida de audición, cardiomiopatía, diabetes, la muerte de un recién nacido y dos abortos espontáneos eran indicativos de una mitocondriopatía. Además, los antecedentes familiares de la paciente revelaban dos familiares de primer grado con posibles manifestaciones oligosintomáticas de MELAS. Los resultados de laboratorio mostraron una elevación del lactato sérico y del LCR, así como de la creatina quinasa sérica. Además, la paciente presentaba una hiponatremia inexplicable que ya se había asociado a MELAS. El SIADH o la insuficiencia renal se han identificado como posibles causas de hiponatremia en el MELAS . En nuestra paciente, sospechamos una combinación de SIADH y estado hipovolémico. Por último, el curso de la enfermedad, con un deterioro neurológico progresivo causado por episodios serios similares a un accidente cerebrovascular, era característico de la enfermedad.
La razón de la existencia de diferentes fenotipos clínicos con una edad de manifestación variable no se comprende del todo. MELAS se caracteriza por una alta variabilidad de la carga de mutaciones mitocondriales en diferentes individuos de una misma familia afectada, en diferentes órganos de una misma persona, e incluso en diferentes células de un mismo órgano, fenómeno conocido como heteroplasmia . Esto explica por qué la enfermedad, que se hereda por vía materna, puede pasar desapercibida en la historia familiar, por qué la biopsia muscular puede ser negativa y por qué la presentación clínica puede no correlacionarse con los hallazgos moleculares en muestras de sangre o tejidos.
En nuestra paciente, los hallazgos distintivos en la resonancia magnética cerebral hicieron sospechar primero de MELAS. Las lesiones de MELAS se localizan típicamente en la corteza temporo-occipital y pueden progresar con el tiempo, extendiéndose a áreas adyacentes sin respetar los territorios arteriales vasculares . Tanto la sustancia gris como la blanca se ven afectadas y aparecen hiperintensas en las imágenes FLAIR o T2w como signo de edema, lo que puede dar lugar a un pronunciado efecto de masa local.
Además, la DWI puede distinguir diferentes tipos de edema dentro de la misma lesión de MELAS , como fue el caso de nuestra paciente. Una señal hiperintensa en la DWI con la correspondiente disminución de la señal en los mapas de ADC puede observarse en las partes corticales de la lesión y significar un edema citotóxico . Cabe destacar que la disminución de la difusibilidad es bastante leve en comparación con la isquemia aguda, y es muy probable que sea una expresión de un estado de energía celular reducida . En el MELAS, al igual que en otras encefalomiopatías mitocondriales, la deficiencia de la cadena respiratoria con deterioro de la fosforilación oxidativa y de la producción de ATP conduce a una disfunción de los tejidos caracterizados por una alta demanda de metabolismo oxidativo , como los músculos cardíacos y esqueléticos, el órgano espiral, el cerebro, los nervios periféricos y la retina . La pérdida celular de energía conduce a una disminución de la actividad de la bomba de sodio-potasio y de otras bombas o transportadores transmembrana, lo que a su vez provoca un edema citotóxico y una difusión extracelular restringida . Además, se hipotetizó que la hiperexcitabilidad neuronal provoca un desequilibrio energético que finalmente favorece la necrosis cortical . Por el contrario, en las zonas subcorticales de la lesión puede observarse una difusión normal o incluso aumentada (con el correspondiente aumento de la señal ADC), lo que indica un edema vasogénico. En las lesiones de MELAS puede producirse un realce con gadolinio, lo que refleja una ruptura de la barrera hematoencefálica. Es importante destacar que las nuevas lesiones que se desarrollan durante el curso clínico suelen presentar características morfológicas similares a las de la primera.
Las características de imagen comentadas anteriormente no son específicas del MELAS, pero pueden ayudar a diferenciar las lesiones del MELAS de las lesiones cerebrales de otra causa, incluyendo el ictus isquémico subagudo, la encefalitis herpética, la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), la vasculitis y el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) (Fig. 5). La encefalitis herpética, por ejemplo, puede asemejarse a las lesiones de MELAS, ya que suele afectar bilateralmente a las áreas temporales corticales y subcorticales, y porque las lesiones también pueden presentar una combinación de difusión cortical restringida y edema vasogénico subcortical. Sin embargo, la progresión «escalonada» de las lesiones es infrecuente en la encefalitis herpética, y las lesiones suelen estar localizadas mesiotemporalmente.
Hallazgos de imagen en los diagnósticos diferenciales de MELAS. Se muestran imágenes FLAIR, DWI y ADC ejemplares de enfermedades que pueden imitar las lesiones de MELAS en la RM, incluyendo la encefalitis por herpes simple, el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), el ictus isquémico territorial subagudo y el ictus isquémico territorial recanalizado. La encefalitis por herpes simple puede imitar muchos hallazgos de la RM de MELAS, como la difusión restringida cortical (flecha), el edema vasogénico subcortical y el efecto de masa local en las imágenes FLAIR. Sin embargo, las lesiones de encefalitis por herpes simple suelen afectar a zonas mesiotemporales y se extienden de forma continua. Las lesiones del PRES se localizan típicamente en los lóbulos occipitales y temporales mostrando edema vasogénico subcortical (círculo). El ictus isquémico subagudo es hiperintenso en FLAIR y la difusión está restringida, pero la lesión está confinada dentro de un territorio vascular. En caso de recanalización precoz, la restricción de la difusión puede limitarse a áreas corticales pero suele ser más pronunciada que en el MELAS
La LPM es otro diagnóstico diferencial que se presenta con lesiones hiperintensas en FLAIR que se expanden de forma continua y centrífuga sin respetar territorios vasculares . El realce del contraste puede ocurrir como un signo del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS), y la DWI puede revelar de nuevo tanto la difusión restringida en el borde de las lesiones de PML como la hiperdifusibilidad en el centro . Sin embargo, a diferencia del MELAS, las áreas corticales no suelen estar afectadas en la LMP, lo que da lugar a una forma de «llama» de las lesiones subcorticales y a un contraste de señal relativamente bueno entre la lesión y la corteza. Además, las lesiones de la LMP se localizan con más frecuencia en los lóbulos frontal y parietal o infratentorialmente y no presentan un efecto de masa prominente.
Otro camaleón que imita las lesiones de MELAS es el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) que suele mostrar edema vasogénico en áreas subcorticales de los lóbulos occipitales y temporales . Sin embargo, cada vez se reconocen más presentaciones atípicas del PRES, incluyendo lesiones con signos de difusión cortical restringida o lesiones en otras áreas cerebrales . En estos casos, características clínicas como la existencia de condiciones predisponentes o la reversibilidad de los síntomas pueden guiar el camino hacia el diagnóstico correcto.
Por último, como en nuestro paciente, los episodios similares a un ictus en el MELAS pueden ser diagnosticados erróneamente como accidentes cerebrovasculares isquémicos subagudos. Los infartos cerebrales aparecen como lesiones hiperintensas en FLAIR -y a veces con realce de gadolinio- que afectan a la materia gris y blanca . La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) suele presentar infartos subcorticales recurrentes y lesiones isquémicas progresivas en la sustancia blanca que afectan predominantemente al polo temporal anterior. Aunque se han demostrado microinfartos corticales, los infartos corticales macroscópicos son raros en CADASIL . Sin embargo, dado el tamaño de las lesiones en nuestro paciente, cabría esperar una oclusión o estenosis de las arterias relevantes. Más importante aún, la lesión MELAS no está restringida a los territorios vasculares y puede mostrar, como se ha detallado anteriormente, una combinación de difusión mejorada y ligeramente restringida. Ambas características son muy infrecuentes en los infartos isquémicos subagudos.
Naturalmente, las características de las imágenes deben considerarse en el contexto del curso clínico, que difiere notablemente entre el MELAS y algunas de las causas enumeradas anteriormente.
El diagnóstico final en nuestro paciente se confirmó tanto por tinción histoquímica de la biopsia del músculo esquelético como por pruebas genéticas moleculares del ADN mitocondrial.
Las opciones terapéuticas actuales para el MELAS se limitan a la administración de suplementos de coenzima Q10, L-carnitina y L-arginina, un aminoácido no esencial que participa en la síntesis de NO y en la relajación vascular dependiente del endotelio, lo que puede explicar su beneficio especialmente en la fase aguda de la enfermedad. Sin embargo, la discapacidad puede progresar rápidamente y el resultado es a menudo pobre.
En conclusión, este caso de MELAS con primeros episodios similares a un ictus a los 63 años de edad subraya la importancia de considerar los trastornos mitocondriales heredados como una causa potencial de eventos atípicos recurrentes similares a un ictus, si los hallazgos de la resonancia magnética son inconsistentes con un infarto isquémico, incluso en pacientes adultos o de edad avanzada.