Irinotecán
El irinotecán (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) es un componente integral de los regímenes de quimioterapia en pacientes con carcinoma colorrectal. Lo más habitual es combinarlo con 5-fluorouracilo y leucovorina (régimen FOLFIRI) o con un compuesto de platino como el oxaliplatino (regímenes FOLFOX e IROX). La evaluación de la fase inicial del irinotecán identificó la toxicidad hematológica y gastrointestinal como los principales efectos adversos de este fármaco que limitan la dosis. La toxicidad gastrointestinal y la aparición combinada de múltiples toxicidades se han asociado con muertes en un régimen que contiene irinotecán, apoyando la importancia del reconocimiento temprano y la prevención de estos eventos adversos . Aunque la toxicidad del irinotecán depende probablemente del régimen, ya que el tratamiento con 5-fluorouracilo en bolo presenta una toxicidad potencialmente mayor en comparación con los regímenes en infusión, la toxicidad hematológica y gastrointestinal se produce con todos los regímenes. Como ocurre con la mayoría de los fármacos, la toxicidad del irinotecán se correlaciona con la dosis y la exposición probable al fármaco. Aunque la evaluación farmacocinética puede ayudar a veces a predecir la toxicidad, como en el caso del busulfán, el comportamiento farmacocinético del irinotecán, aunque variable, es también bastante complejo. El irinotecán es principalmente un pro-fármaco que se metaboliza rápidamente por la carboxilesterasa expresada de forma ubicua a 7-etil-10-hidroxicamptotecina (también conocida como SN-38), que es un metabolito potentemente activo; sin embargo, el SN-38 es una lactona que se isomeriza a su forma abierta de carboxilato de forma dependiente del pH con actividad sólo de la forma de lactona. Dado que el pH puede variar ampliamente en los tejidos, la capacidad de predecir el SN-38 activo en el lugar de acción a partir de las concentraciones sanguíneas es limitada. Por lo tanto, es poco probable que la monitorización tradicional de la concentración sea muy útil para este fármaco. La eliminación del SN-38 se produce predominantemente a través de la conjugación mediada por la UDP-glucuronosiltransferasa 1A (UGT1A) y la eliminación hepática. Desde el principio se reconoció que la glucuronidación estaba relacionada con el riesgo de toxicidad del irinotecán. Estos hallazgos condujeron a la investigación de las enzimas UGT1A y la toxicidad del irinotecán.
Los informes de casos de individuos con síndrome de Gilbert y toxicidad grave apoyaron la asociación de la toxicidad del irinotecán y la actividad de la UGT1A, y posteriormente se confirmó la actividad de la UGT1A1 como la principal enzima responsable de la glucuronidación del irinotecán. El alelo UGT1A1∗28, relativamente común y asociado a una actividad reducida en el síndrome de Gilbert, mostró una glucuronidación alterada in vivo, lo que sentó las bases para varios estudios que evaluaban la genética de UGT1A1 y la toxicidad del irinotecán. Múltiples estudios en la última década han confirmado claramente la asociación entre la homocigosidad para el alelo UGT1A1∗28 y la neutropenia inducida por el irinotecán. Hu et al. revisaron este importante tema. La asociación con la toxicidad gastrointestinal ha sido algo menos clara, pero un metaanálisis de 20 ensayos con un total de 1.760 pacientes demostró que el riesgo de diarrea grave aumenta significativamente en los pacientes que son homocigotos para el alelo UGT1A1∗28 y reciben un régimen de irinotecán a dosis altas. Sobre la base de los datos disponibles, la FDA alentó el reetiquetado de irinotecán para incluir una advertencia sobre la administración de irinotecán a dosis estándar a pacientes con el alelo UGT1A1∗28. No obstante, sigue sin estar claro si la asociación entre UGT1A1∗28 y la toxicidad se aplica a todos los regímenes de tratamiento. Un estudio reciente de McLeod et al. sobre 520 pacientes que recibieron los regímenes IFL (irinotecán + fluorouracilo), FOLFOX (fluorouracilo + oxaliplatino) o IROX (irinotecán + oxaliplatino) demostró una asociación entre la homocigosidad UGT1A1∗28 y la toxicidad; sin embargo, la asociación sólo fue estadísticamente significativa en el grupo de tratamiento IROX . También encontraron una menor respuesta global al tratamiento en los pacientes con el alelo UGT1A1∗28 en IROX, lo que sugiere que los pacientes con UGT1A1∗28/∗28 pueden tender a recibir una dosis insuficiente en este régimen. Este estudio y otros también demuestran que una serie de polimorfismos en genes adicionales, como GSTM1, GSTP1 (genes que controlan las actividades de la superfamilia de glutatión S transferasas de enzimas metabólicas diméricas de fase II que catalizan la conjugación del glutatión reducido con varios compuestos electrófilos) y CYP3A5 se asociaron con la toxicidad o la eficacia de los regímenes que contienen irinotecán para el carcinoma colorrectal, lo que demuestra la complejidad potencial de la farmacogenética para este fármaco que se utiliza principalmente en combinación . El polimorfismo UGT1A1∗28 también puede no ser útil en todas las poblaciones, como en las asiáticas, donde rara vez se encuentra. El UGT1A1∗6, definido por un SNP no sinónimo separado en el exón 1 del UGT1A1, se ha observado con una mayor frecuencia en los asiáticos, y este alelo muestra una asociación similar con la toxicidad del irinotecán, lo que ilustra la importancia de las consideraciones poblacionales en la farmacogenética .
Por último, un reto al que se enfrentan la mayoría de los oncólogos que podrían intentar utilizar la genética del UGT1A1 para ajustar la quimioterapia con irinotecán es determinar el grado de reducción de la dosis que es seguro pero que seguirá siendo eficaz en un paciente individual como un portador homocigoto de UTG1A1∗28. Innocenti et al. han recomendado una reducción del 30% de la dosis estándar de irinotecán en pacientes portadores del genotipo UGT1A1∗28/∗28 . Aunque esto puede producir menos toxicidad, no está claro si también puede dar lugar a más terapias fallidas, ya que no todos los pacientes con el genotipo UGT1A1∗28/∗28 presentan una toxicidad grave. Dos estudios recientes de escalada de dosis de fase I impulsados por la genética de UGT1A1 demuestran que los pacientes portadores del alelo UGT1A1∗1 de tipo salvaje (es decir, homocigotos y heterocigotos) pueden tolerar dosis sustancialmente más altas de irinotecán que están muy por encima de las dosis estándar actuales establecidas antes de considerar los factores genéticos . Dada la relación establecida entre la exposición y la eficacia, estos enfoques de dosificación guiados por la farmacogenética sugieren que puede lograrse una mayor eficacia con la dosificación personalizada, pero se necesitan urgentemente más estudios con otros regímenes y una aleatorización basada en la genética.