Irinotecan
Irinotecan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) é um componente integral dos regimes de quimioterapia em pacientes com carcinoma colorrectal. É mais comumente combinado com 5-fluorouracil e leucovorin (regime FOLFIRI) ou um composto de platina como oxaliplatina (regimes FOLFOX e IROX). A avaliação precoce da fase do irinotecan identificou a toxicidade hematológica e gastrointestinal como os principais efeitos adversos dose-limitante deste fármaco. A toxicidade gastrointestinal e a ocorrência combinada de toxicidade múltipla têm sido associadas a fatalidades em um regime contendo irinotecanos, apoiando a importância do reconhecimento precoce e da prevenção desses eventos adversos. Enquanto a toxicidade do irinotecan provavelmente depende do regime, com a terapia bolus 5-fluorouracil exibindo toxicidade potencialmente maior em comparação com regimes infusionais, a toxicidade hematológica e gastrointestinal ocorre com todos os regimes. Como na maioria das drogas, a toxicidade irinoteca correlaciona-se com a dose e provável exposição à droga. Embora a avaliação farmacocinética possa às vezes ajudar a prever a toxicidade, como no busulfan, o comportamento farmacocinético do irinotecano, embora variável, também é bastante complexo. O irinotecano é principalmente um pró-droga que é rapidamente metabolizado pela carboxilesterase expressa ubíquamente para 7-etil-10-hidroxicamptotecina (também conhecida como SN-38), que é um metabolito potentemente ativo; entretanto, SN-38 é uma lactona que isomeriza a sua forma aberta de carboxilesterase de forma dependente do pH, com atividade somente da forma lactona. Dado que o pH pode variar muito ao longo dos tecidos, a capacidade de prever o SN-38 activo no local de acção a partir das concentrações sanguíneas é limitada. A monitorização tradicional das concentrações é, portanto, pouco provável que seja muito útil para este medicamento. A eliminação do SN-38 ocorre predominantemente via UDP-glucuronosiltransferase 1A (UGT1A), conjugação mediada e eliminação hepática. Foi reconhecido precocemente que a glucuronidação correlacionada com o risco de toxicidade irinoteca . Esses achados levaram à investigação das enzimas UGT1A e da toxicidade das irinotecas.
Relatos de casos de indivíduos com síndrome de Gilbert e toxicidade grave suportaram a associação da toxicidade das irinotecas com a atividade da UGT1A , e a atividade da UGT1A1 como a principal enzima responsável pela glucuronidação das irinotecas foi posteriormente confirmada . O alelo relativamente comum UGT1A1∗28 associado à redução da atividade na síndrome de Gilbert mostrou alteração da glucuronidação in vivo, preparando o cenário para vários estudos avaliando a genética do UGT1A1 e a toxicidade da irinoteca. Vários estudos realizados na última década confirmaram claramente a associação entre homozigosidade para o alelo UGT1A1∗28 e neutropenia induzida pelo irinotecano. Hu et al. revisaram este importante tópico . A associação com a toxicidade gastrointestinal tem sido um pouco menos clara, mas uma meta-análise de 20 ensaios, totalizando 1760 pacientes, demonstrou que o risco de diarréia grave é significativamente aumentado em pacientes homozigotos para o alelo UGT1A1∗28 e que recebem um regime irinotecano de alta dose. Com base nos dados disponíveis, a FDA encorajou a reetiquetagem do irinotecan a incluir um aviso sobre a administração de irinotecan em doses padrão a pacientes com o alelo UGT1A1∗28. Entretanto, ainda não está claro se a associação entre o UGT1A1∗28 e a toxicidade se aplica a todos os regimes de tratamento. Um estudo recente de McLeod et al. de 520 pacientes que receberam os regimes IFL (irinotecano + fluorouracil), FOLFOX (fluorouracil + oxaliplatina) ou IROX (irinotecano + oxaliplatina) demonstrou uma associação entre a homozigosidade e toxicidade do UGT1A1∗28; no entanto, a associação só foi estatisticamente significativa no grupo de tratamento IROX. Também encontraram menor resposta global ao tratamento para pacientes com o alelo UGT1A1∗28 no IROX, sugerindo que os pacientes com UGT1A1∗28/∗28 podem ter tendência a ser subdoseados neste regime. Este estudo e outros também demonstram que vários polimorfismos em genes adicionais, tais como GSTM1, GSTP1 (genes que controlam as atividades do glutationa S transferases superfamília de enzimas metabólicas diméricas de Fase II que catalisam a conjugação de glutationa reduzido com vários compostos eletrofílicos) e CYP3A5 foram associados com toxicidade ou eficácia de regimes contendo irinotecan para carcinoma colorretal, demonstrando a complexidade potencial da farmacogenética para este medicamento que é usado principalmente em combinação . O polimorfismo UGT1A1∗28 também pode não ser útil em todas as populações, como nas populações asiáticas, onde raramente é encontrado. UGT1A1∗6, definido por um SNP separado não-sinônimo no exon 1 do UGT1A1, tem sido observado com maior freqüência em asiáticos, e este alelo exibe uma associação semelhante com a toxicidade irinoteca, ilustrando a importância das considerações populacionais na farmacogenética .
Finalmente, um desafio enfrentado pela maioria dos oncologistas que podem tentar usar a genética UGT1A1 para ajustar a quimioterapia irinoteca é determinar o grau de redução de dose que é seguro, mas que ainda será eficaz em um paciente individual, como um portador homozigoto UTG1A1∗28. Innocenti et al. recomendaram uma redução para 30% da dose padrão de irinotecana em pacientes portadores do genótipo UGT1A1∗28/∗28 . Embora isso possa produzir menos toxicidade, não está claro se isso também pode resultar em mais terapias fracassadas, já que nem todos os pacientes com o genótipo UGT1A1∗28/∗28 apresentam toxicidade severa. Dois estudos recentes da Fase I de escalonamento da dose impulsionados pela genética UGT1A1 demonstram que os pacientes portadores do alelo do tipo selvagem UGT1A1∗1 (ou seja, homozigotos e heterozigotos) podem tolerar doses substancialmente maiores de irinotecano que estão bem acima das doses padrão atuais estabelecidas antes da consideração de fatores genéticos . Dada a relação estabelecida entre exposição e eficácia, estas abordagens farmacogeneticamente orientadas para a dosagem sugerem que uma maior eficácia pode ser alcançada com uma dosagem personalizada, mas são extremamente necessários mais estudos com outros regimes e uma randomização baseada na genética.