Irinotecan
Irinotecan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) is een integraal bestanddeel van chemotherapieregimes bij patiënten met colorectaal carcinoom. Het wordt meestal gecombineerd met hetzij 5-fluorouracil en leucovorine (FOLFIRI-regime) of een platinaverbinding zoals oxaliplatine (FOLFOX- en IROX-regimes). Bij de evaluatie van irinotecan in een vroeg stadium werden hematologische en gastro-intestinale toxiciteit vastgesteld als de belangrijkste dosisbeperkende bijwerkingen van dit geneesmiddel. Gastro-intestinale toxiciteit en het gecombineerd voorkomen van meerdere toxiciteiten zijn in verband gebracht met fatale afloop van een irinotecan-bevattend schema, hetgeen het belang van vroege herkenning en preventie van deze bijwerkingen onderstreept. Hoewel de toxiciteit van irinotecan waarschijnlijk afhangt van de behandeling, waarbij bolus 5-fluorouraciltherapie mogelijk een grotere toxiciteit vertoont in vergelijking met infusieregimes, komen hematologische en gastro-intestinale toxiciteiten bij alle behandelingen voor. Zoals bij de meeste geneesmiddelen het geval is, hangt de toxiciteit van irinotecan samen met de dosis en de waarschijnlijke blootstelling aan het geneesmiddel. Hoewel farmacokinetische beoordeling soms kan helpen bij het voorspellen van toxiciteit, zoals bij busulfan, is het farmacokinetische gedrag van irinotecan, hoewel variabel, ook tamelijk complex. Irinotecan is in de eerste plaats een pro-geneesmiddel dat snel door ubiquitair tot expressie gebrachte carboxylesterase wordt gemetaboliseerd tot 7-ethyl-10-hydroxycamptothecine (ook bekend als SN-38), dat een krachtig actieve metaboliet is; SN-38 is echter een lacton dat op een pH-afhankelijke wijze isomeriseert tot zijn open carboxylaatvorm met activiteit van alleen de lactonvorm. Aangezien de pH in de weefsels sterk kan variëren, is het vermogen om actieve SN-38 op de plaats van werking te voorspellen op basis van bloedconcentraties beperkt. Traditionele concentratiecontrole zal daarom waarschijnlijk niet erg nuttig zijn voor dit geneesmiddel. De eliminatie van SN-38 gebeurt hoofdzakelijk via UDP-glucuronosyltransferase 1A (UGT1A) gemedieerde conjugatie en hepatische eliminatie. Al vroeg werd erkend dat glucuronidatie gecorreleerd was met het risico op toxiciteit van irinotecan. Deze bevindingen leidden tot onderzoek naar UGT1A enzymen en irinotecan toxiciteit.
Gevalrapporten van personen met het syndroom van Gilbert en ernstige toxiciteit ondersteunden de associatie van irinotecan toxiciteit en UGT1A activiteit , en de activiteit van UGT1A1 als het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor irinotecan glucuronidatie werd vervolgens bevestigd . Het relatief vaak voorkomende UGT1A1∗28 allel dat geassocieerd wordt met verminderde activiteit bij het syndroom van Gilbert vertoonde een veranderde glucuronidatie in vivo, waarmee de aanzet werd gegeven tot verscheidene studies naar de genetica van UGT1A1 en de toxiciteit van irinotecan. Meerdere studies in de afgelopen tien jaar hebben duidelijk de associatie bevestigd tussen homozygositeit voor het UGT1A1∗28 allel en door irinotecan geïnduceerde neutropenie. Hu et al. bespraken dit belangrijke onderwerp. De associatie met gastro-intestinale toxiciteit is iets minder duidelijk, maar een meta-analyse van 20 trials met in totaal 1760 patiënten toonde aan dat het risico op ernstige diarree significant verhoogd is bij patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1∗28 allel en een hooggedoseerd irinotecan regime krijgen. Op basis van de beschikbare gegevens heeft de FDA aanbevolen om op het etiket van irinotecan een waarschuwing op te nemen voor het toedienen van irinotecan in standaarddoses aan patiënten met het UGT1A1∗-allel. Het blijft echter onduidelijk of de associatie tussen UGT1A1∗28 en toxiciteit geldt voor alle behandelingsschema’s. Een recente studie van McLeod et al. bij 520 patiënten die IFL (irinotecan + fluorouracil), FOLFOX (fluorouracil + oxaliplatin) of IROX (irinotecan + oxaliplatin) kregen, toonde een verband aan tussen UGT1A1∗28 homozygositeit en toxiciteit; het verband was echter alleen statistisch significant in de IROX-behandelingsgroep. Zij vonden ook een lagere algemene behandelingsrespons voor patiënten met het UGT1A1∗28 allel op IROX, wat suggereert dat UGT1A1∗28/∗28 patiënten de neiging kunnen hebben om te laag gedoseerd te worden op dit schema. Deze studie en andere tonen ook aan dat een aantal polymorfismen in andere genen, zoals GSTM1, GSTP1 (genen die de activiteiten controleren van glutathion S transferases superfamilie van dimere fase II metabolische enzymen die de conjugatie katalyseren van gereduceerd glutathion met diverse elektrofiele verbindingen) en CYP3A5 geassocieerd waren met toxiciteit of werkzaamheid van irinotecan-bevattende regimes voor colorectaal carcinoom, wat de potentiële complexiteit aantoont van de farmacogenetica voor dit geneesmiddel dat hoofdzakelijk in combinatie wordt gebruikt. Het UGT1A1∗28 polymorfisme is mogelijk ook niet bruikbaar in alle populaties, zoals in Aziatische populaties waar het zelden wordt aangetroffen. UGT1A1∗6, gedefinieerd door een afzonderlijke niet-synonieme SNP in exon 1 van UGT1A1, is met een hogere frequentie waargenomen bij Aziaten, en dit allel vertoont een vergelijkbare associatie met irinotecantoxiciteit, hetgeen het belang van populatieoverwegingen in de farmacogenetica illustreert.
Ten slotte, een uitdaging voor de meeste oncologen die zouden kunnen proberen om UGT1A1 genetica te gebruiken om irinotecan chemotherapie aan te passen, is het bepalen van de mate van dosisreductie die veilig is maar nog steeds effectief zal zijn bij een individuele patiënt zoals een homozygoot UTG1A1∗28 drager. Innocenti et al. hebben een verlaging tot 30% van de standaarddosis irinotecan aanbevolen bij patiënten met het genotype UGT1A1∗28/∗28 . Hoewel dit kan leiden tot minder toxiciteit, is het onduidelijk of dit ook kan resulteren in meer mislukte therapieën, aangezien niet elke patiënt met het UGT1A1∗28/∗28 genotype ernstige toxiciteit vertoont. Twee recente Fase I dosisescalatiestudies, gestuurd door UGT1A1 genetica, tonen aan dat patiënten met het wild-type UGT1A1∗1 allel (d.w.z. homozygoten en heterozygoten) aanzienlijk hogere doses irinotecan kunnen verdragen, die ver boven de huidige standaarddoses liggen die zijn vastgesteld voordat genetische factoren in aanmerking werden genomen. Gezien de vastgestelde relatie tussen blootstelling en werkzaamheid, suggereren deze farmacogenetisch geleide benaderingen van dosering dat een grotere werkzaamheid haalbaar kan zijn met gepersonaliseerde dosering, maar meer studies met andere regimes en randomisatie op basis van genetica zijn hard nodig.