Amiodaronin aiheuttama kilpirauhastoksikoosi
Amiodaronin aiheuttamaa kilpirauhastoksikoosia (AIT) esiintyy 2-12 prosentilla kroonista amiodaronihoitoa saavista potilaista. Joidenkin tutkimusten mukaan ilmaantuvuus vaihtelee väestön jodin saannin mukaan; AIT vallitsee alueilla, joilla jodin saanti on vähäistä (esim. Keski-Eurooppa), ja se on melko harvinaista jodia runsaasti saavilla alueilla (esim. Pohjois-Amerikka ja Iso-Britannia).371129 Eräässä hollantilaisessa tutkimuksessa, johon osallistui kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavia henkilöitä, jotka asuivat alueella, jolla jodin saanti oli kohtuullisen riittävää, AIT:n ilmaantuvuus oli kuitenkin kaksi kertaa suurempi kuin AIH:n.30 Kuten kilpirauhasen vajaatoiminnan, myös amiodaronin päivittäisen tai kumulatiivisen annoksen ja kilpirauhastoksikoosin ilmaantuvuuden välillä ei ole yhteyttä.
Potilailla, joilla on ennestään kilpirauhasen toimintahäiriöitä, kilpirauhastoksikoosin uskotaan johtuvan jodin aiheuttamasta liiallisesta kilpirauhashormonisynteesistä (tyypin I AIT). Sen patogeneesi liittyy jodin ylikuormituksen vaikutuksiin poikkeavissa kilpirauhasissa, kuten nodulaarisessa struumassa, autonomisessa kyhmyssä tai piilevässä Gravesin taudissa. Koska kilpirauhasen jodinkäsittelyä säätelevissä luontaisissa autoregulaatiomekanismeissa tapahtuu muutoksia, kilpirauhasen liikatoimintaa esiintyy ylimääräisen jodin läsnä ollessa alttiilla henkilöillä. Tämä on esimerkki Jod-Basedow-ilmiöstä, joka on samankaltainen kuin kilpirauhasen liikatoiminta potilailla, joilla on endeeminen jodipuutos struuma jodialtistuksen yhteydessä. Näin ollen tyypin I AIT voi viitata siihen, että amiodaronihoito paljastaa taustalla olevan kilpirauhasen poikkeavuuden tai jodin puutteen.37
Potilailla, joilla kilpirauhanen on näennäisesti normaali, kilpirauhastoksikoosi on seurausta rauhasvauriosta, jonka seurauksena verenkiertoon vapautuu valmiiksi muodostuneita kilpirauhashormoneja (tyypin II AIT). Tutkimuksetin vitro olivat osoittaneet amiodaronin olevan sytotoksinen FRTL-5-kilpirauhassoluille; tämä vaikutus estettiin hoidolla deksametasonilla tai perkloraatilla.33 Samoin tyypin II AIT:tä sairastavilta potilailta saatujen kilpirauhasten histopatologisessa tutkimuksessa osoitettiin keskivaikeita tai vakavia follikulaarisia vaurioita ja hajoamista.3334 Tyypin II AIT:tä sairastavilla potilailla todetut selvästi kohonneet seerumin interleukiini-6 (IL-6) -pitoisuudet tukevat entisestään tätä destruktiivis-tulehduksellista prosessia, kun taas tyypin I AIT:tä sairastavilla potilailla IL-6:n pitoisuudet ovat normaalit tai lievästi kohonneet.3536
Tyypin II AIT:tä sairastavilla potilailla esiintyvä kilpirauhastoksikoosi on tavallisesti itsestään häviämässä oleva taudinkulkuoireyhtymä, mikä selittänee annos- ja annosriippuvaisella sytotoksisella vaikutuksella, joka on seurausta amiodaronista. Kun kilpirauhasen sisäiset amiodaronipitoisuudet ylittävät tietyn kynnysarvon, soluvaurio johtaa tyrotoksikoosiin, kun kilpirauhasen sisältö vuotaa verenkiertoon. Myös kilpirauhasen sisäinen amiodaronipitoisuus pienenisi, mikä mahdollistaisi korjaantumisen ja euthyreoosin palautumisen.37 Toisinaan laajasta follikkelivauriosta voi seurata laevotyroksiinisubstituutiota vaativa kilpirauhasen vajaatoiminta.38
KLIINISET OMINAISUUDET JA DIAGNOSI
Tyrotoksikoosia epäillään, jos amiodaronihoitoa saavilla potilailla ilmenee selittämätöntä laihtumista, hikoilua, vapinaa, sinustakykardiaa tai taustalla olevan sydänsairauden pahenemista. Samoin AIT:tä on harkittava, jos supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä, kuten eteis-takykardiaa tai eteisvärinää, ilmaantuu uudestaan. Taulukossa 3 on yhteenveto tyypin I ja tyypin II AIT:n erottavista piirteistä; on kuitenkin huomattava, että molemmat patologiset prosessit voivat esiintyä samassa rauhasessa samanaikaisesti. Tyypin I AIT:tä sairastavilla potilailla on yleensä taustalla multinodulaarinen tai diffuusi struuma, kun taas tyypin II AIT:tä sairastavilla potilailla voi olla pieni arka struuma. Potilailla ei kuitenkaan välttämättä ole kilpirauhastoksikoosin klassisia oireita, jotka voidaan joskus sekoittaa subakuuttiin kilpirauhastulehdukseen, jos potilaalla on arka struuma. Tyreotoksikoosin kehittyminen on usein arvaamatonta; se alkaa yleensä äkillisesti ja räjähdysmäisesti ilman edeltäviä subkliinisiä biokemiallisia löydöksiä371130 . Siksi on tärkeää opettaa potilaita tarkkailemaan kilpirauhastoksikoosin piirteitä ja hakeutumaan hoitoon viipymättä.
TOIMENPITEET
Toisin kuin kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on suhteellisen helposti hoidettavissa kilpirauhashormonikorvaushoidolla, kilpirauhasen liikatoiminnan (hypertireoosin) hoito voi olla hankalaa, ja sen hoitostrategiat on räätälöitävä erikseen. Potilailla, joilla on lievä tyreotoksikoosi ja normaali taustalla oleva kilpirauhanen tai pieni struuma, kilpirauhasen liikatoiminta korjaantuu usein nopeasti amiodaronin lopettamisen jälkeen. Sitä vastoin potilailla, joilla on taustalla kilpirauhasen poikkeavuus, tyreotoksikoosi voi jatkua jopa useita kuukausia amiodaronin lopettamisen jälkeen.1139 Amiodaronin lopettaminen on mahdollista vain, jos taustalla olevat sydämen rytmihäiriöt eivät ole hengenvaarallisia ja niitä voidaan tyydyttävästi hallita vaihtoehtoisilla lääkkeillä. Amiodaronin vieroituksen lisäksi tyreotoksikoosin lopulliseen hoitoon kuuluu tiionamidien, suurten annosten kortikosteroidien, perkloraatin, litiumin, plasmapareesin ja leikkauksen käyttö.
AIT:tä sairastavien potilaiden lääkehoito on esitetty tiivistetysti laatikossa FB2. Potilailla, joilla on epänormaali kilpirauhanen ja vaikea kilpirauhastoksikoosi (tyypin I AIT), tionamideja voidaan käyttää estämään kilpirauhashormonisynteesiä. Tarvitaan kuitenkin suuria annoksia (esim. karbimatsolia tai metimatsolia 40-60 mg/vrk tai propyylitiourasiilia 100-150 mg qid), koska tionamidit eivät ole yhtä tehokkaita, jos kilpirauhasen sisäiset jodidipitoisuudet ovat suuret. Vaikka annosta voidaan useimmissa tapauksissa pienentää 6-12 viikon kuluttua, pitkäaikainen kilpirauhaslääkitys on yleensä tarpeen potilaille, jotka jatkavat amiodaronihoitoa.373642 Jotkut tutkijat pitävät parempana jatkaa kilpirauhaslääkitystä niin, että kilpirauhashormonisynteesin täydellinen tai osittainen esto säilyy niin kauan kuin potilaat saavat amiodaronihoitoa, ja käyttää levotyroksiinin korvaavaa lääkitystä, jos kilpirauhasen vajaatoiminta kehittyy.43 Toisinaan hoidetut henkilöt voivat jäädä kilpirauhasen vajaatoimintaan myös kilpirauhaslääkkeen lopettamisen jälkeen.42
Jos kilpirauhasen vajaatoiminta on vakava tai sitä ei ole hoidettu riittävästi tionamideilla, voidaan tehokkaaseen hallintaan liittää kaliumperkloraattia (250 mg 6 tunnissa). Perkloraatti estää kilpailevasti jodidin pääsyn kilpirauhaseen vaikuttamalla Na+/I-symporteriin, mutta sillä ei ole vaikutusta itse jodinoitumisprosessiin.44 Se konsentroituu kilpirauhaskudokseen samalla tavalla kuin jodidi, mutta se ei metaboloidu merkittävästi rauhasessa tai perifeerisesti. Kaliumperkloraatti- ja metimatsolihoidon yhdistelmä näyttää olevan erityisen tehokas potilailla, joilla on vaikea kilpirauhastoksikoosi, luultavasti siksi, että perkloraatti estää jodidin aktiivisen kulkeutumisen kilpirauhaseen, kun taas metimatsoli estää kilpirauhashormonien kilpirauhasen sisäisen synteesin.394345 Perkloraatti on tapetoitava ja lopetettava 4 – 6 viikon kuluttua, kun taas metimatsolia jatketaan kilpirauhasen sisäisen oireyhtymän palautumiseen asti. Pitkäkestoista perkolaatin käyttöä ei suositella, koska siihen liittyy kuolemaan johtava aplastinen anemia.44
Korkea-annoksinen glukokortikoidihoito voi olla hyödyllistä, jos kilpirauhastoksikoosi ei ole hallinnassa tai jos pahenemisvaihe ilmenee. Steroidit auttavat estämällä 5′-deiodinaasiaktiivisuutta ja ehkä myös vaikuttamalla suoraan kilpirauhaseen. Suuriin steroidiannoksiin liittyvät haittavaikutukset vähentävät kuitenkin tämän vaihtoehdon houkuttelevuutta. Lisäksi steroidiannoksen pienentämiseen saattaa liittyä kilpirauhastoksikoosin uusiutuminen.73646
Potilailla, joilla kilpirauhanen on näennäisesti normaali (tyypin II AIT), kilpirauhastoksikoosi on yleensä ohimenevä ja häviää, kun amiodaroni poistetaan. Toisinaan voi esiintyä spontaania remissiota amiodaronin käytön jatkumisesta huolimatta.1137 Hoito kortikosteroideilla (esim. prednisoni 40-60 mg/vrk) johtaa kuitenkin nopeampaan toipumiseen tästä kilpirauhastulehduksen tulehduksellisesta tai tuhoavasta muodosta. Tutkimuksessa, johon osallistui 24 peräkkäistä potilasta, tyypin II AIT-potilailla, jotka saivat prednisonia, normaali seerumin vapaan T3:n pitoisuus saavutettiin keskimäärin 8 päivän kuluttua, kun taas tyypin I AIT-potilailla, joita hoidettiin metimatsolin ja kaliumperkloraatin yhdistelmällä, se oli keskimäärin 4 viikkoa.36
Nykyisin on osoitettu, että litiumkarbonaatin käytöllä vaikeammassa tyreotoksikoosissa olevilla AIT-potilailla saadaan aikaan kilpirauhasen toimintojen nopeampi normaalius. Tässä tutkimuksessa, johon osallistui 21 AIT-potilasta, litiumin ja propyylitiourasiilin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla normaalin kilpirauhasen toiminnan palautumiseen kulunut aika oli tasaisesti 4-5 viikkoa, kun se pelkkää propyylitiourasiilia saaneilla potilailla oli keskimäärin yli 10 viikkoa.47 Kilpirauhashormonien vapautumisen estämisen lisäksi litiumin uskotaan vaikuttavan myös kilpirauhashormonien tuotantoon. Koska amiodaroni poistettiin edellä mainitussa tutkimuksessa kaikilta tutkittavilta, tarvitaan lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, pysyykö litiumhoito tehokkaana niillä, jotka tarvitsevat jatkuvaa amiodaronihoitoa. Litiumkarbonaattihoitoon liittyvien mahdollisten komplikaatioiden välttämiseksi on suoritettava terapeuttista lääkeseuranta, jotta seerumin litiumpitoisuudet pysyvät terapeuttisella alueella (0,6-1,2 mEq/l).48
On tärkeää ymmärtää, että β-adrenergisten antagonistien liitännäiskäyttö tyreotoksikoosin oireiden lievittämiseksi on joskus vasta-aiheista potilailla, joiden sydänlihaksen toiminta on heikentynyt; lisäksi yhdistelmä amiodaronin kanssa voi aiheuttaa bradykardiaa ja sinuspysähdyksen.11 Jos potilaat eivät parane lääkehoidolla ja amiodaronin käytön lopettaminen ei ole käytännössä mahdollista, täydellinen tai lähes täydellinen tyreoidektomia voi olla tarkoituksenmukaisempi vaihtoehto. Näin tyreotoksikoosi saadaan nopeasti hallintaan ja amiodaronihoitoa voidaan jatkaa, vaikka potilaiden on kestettävä leikkauksen aiheuttama rasitus.4950
Radioaktiivinen jodi ei yleensä ole tehokasta AIT:tä sairastavien potilaiden hoidossa, koska vallitseva korkea jodidipitoisuus estää kilpirauhasen riittävän radioisotoopin hyväksikäytön.11Lisäksi tämä voi johtaa kilpirauhasen liikatoiminnan alkuvaiheen pahenemisvaiheeseen, joka johtuu valmiiksi muodostuneiden hormonien vapautumisesta. Alueilla, joilla vallitsee rajallinen jodin puute, potilailla, joilla on diffuusi tai nodulaarinen struuma, RAIU voi kuitenkin olla normaali tai korkea AIT:stä huolimatta.40 Näyttää mahdolliselta, että kilpirauhanen ei pysty sopeutumaan normaalisti ylimääräiseen jodidikuormitukseen näillä henkilöillä; oletettavasti nämä potilaat voivat vastata radioaktiiviseen jodihoitoon. Plasmafereesiä on joskus kokeiltu, vaikkakaan ei aina menestyksekkäästi, lääkehoidolle vastustuskykyisen vakavan kilpirauhastoksikoosin lievittämiseksi.5152
.