Abstract
Colorectal cancer (CRC) är fortfarande den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall i USA. Medan en minskning har observerats i den äldre befolkningen har förekomsten av CRC hos ungdomar och unga vuxna (AYA) ökat under de senaste två decennierna. De histopatologiska egenskaperna och det kliniska beteendet hos CRC hos unga vuxna har visat sig skilja sig från CRC hos äldre vuxna. De mer sällsynta subtyperna av CRC såsom mucinöst adenokarcinom och signet-ringcellscancer är förknippade med en sämre prognos jämfört med de vanligare subtyperna. Här rapporterar vi ett fall av en 20-årig man som diagnostiserades med stadium IVB (T4 N2 M1, med peritoneal karcinomatos) signet-ringcellsadenokarcinom i kolon. Bristen på information om dessa mer sällsynta subtyper förtjänar ytterligare studier och undersökningar.
1. Introduktion
Kolorektalcancer är den tredje vanligaste cancerformen i världen och den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterade dödsfall i USA. Incidensen av CRC hos ungdomar och unga vuxna (AYA) har ökat under de senaste två decennierna och har nyligen lyfts fram som ett vanligt problem i olika länder . De histopatologiska egenskaperna och det kliniska beteendet hos patienter med CRC hos unga vuxna och unga vuxna har visat sig skilja sig från dem som gäller för CRC hos äldre vuxna. Chang et al. rapporterade en stor serie AYA-studie hittills att tidigt insjuknande (<40 år) CRC hade oftare antingen presenterats med eller utvecklat metastaser (45 % jämfört med 25 %, ) och övervägande sigmoid kolon och rektum () . Dessutom var det mycket troligare att CRC med tidig debut uppvisade ogynnsamma histologiska faktorer, inklusive frekvens av signetringcellsdifferentiering (13 % jämfört med 1 %), perineural invasion (29 % jämfört med 11 %, ) och venös invasion (22 jämfört med 6 %) jämfört med patienter > 40 år. På senare tid har CRC-patienter i National Cancer Data Base från 1998 till 2011 grupperats i pediatriska (</=21 år), tidigt insjuknande vuxna (22-50) och äldre vuxna (>50) patienter . I denna kohort var den pediatriska histologin oftare signet-ring, mucinös och dåligt differentierad. Den initiala behandlingen var vanligtvis kirurgi, men patienter </=50 fick oftare strålning (Ped: 15,1 %, EA: 18,6 % och OA: 9,2 %) och kemoterapi (Ped: 42,0 %, EA: 38,2 % och OA: 22,7 %). Barn och äldre vuxna uppvisade sämre total överlevnad efter 5 år jämfört med tidigt insjuknade vuxna. Vid justering för kovariater var ålder </=21 en signifikant prediktor för mortalitet för tjock- och ändtarmscancer (colon HR: 1,22, rectal HR: 1,69) .
Den molekylära förändringen av tidigt insjuknande CRC har inte studerats väl. Data rapporterade mestadels MSI-status som i early-onset hade högre frekvens av MSI-H . Uppgifter om mutationer i andra gener är knapphändiga, men vissa rapporterar en lägre frekvens av KRAS- och BRAF-mutationer i denna grupp. Det finns kontroverser om skillnader i överlevnad mellan yngre och äldre åldersgrupper; i en stor översikt rapporterades 10 års total överlevnad på 38,6 % respektive 56,9 % för AYA- och OA-patienter . All litteratur pekar på fördröjd diagnos som orsak till sämre kliniskt utfall hos yngre patienter.
Här rapporterar vi ett fall av en 20-årig man som diagnostiserades med stadium IVB signet-ringcellsadenokarcinom i kolon (T4 N2 M1, med peritoneal karcinomatos). Vi granskar litteraturen om denna subtyp och ger en inriktning för framtida forskningsinsatser.
2. Fallrapport
En 20-årig vit man med en sjukdomshistoria av astma och uppmärksamhetsstörning med hyperaktivt underskott presenterade nytillkommen buksmärta i högra nedre kvadranten med tillhörande illamående och kräkningar i september 2012. Han hade ingen betydande sjukdomshistoria i familjen. Han genomgick en koloskopi, som visade en cirkumferentiell malignt utseende massa vid hepatiska flexuren. Rektometern kunde inte passera genom massan. Biopsin visade dåligt differentierat signet-ringcellsadenokarcinom. En datortomografi (CT) av buken och bäckenet visade ett oregelbundet område med förtjockning av tarmväggen vid hepatiska flexuren med tillhörande adenopati, utan tecken på fjärrmetastaser. Patientens carcinoembryonala antigennivå var inom normalområdet.
Patienten genomgick därefter en explorativ laparotomi. Intraoperativa fynd avslöjade en ö av peritonealknutor som adhererade till omentum och som stack ut i peritoneum längs den högra perikoliska rännan. Därför utfördes en utvidgad höger hemikolektomi med total omentektomi och partiell peritonektomi, och den patologiska analysen av de kirurgiska proverna bekräftade diagnosen dåligt differentierat signet-ringcellsadenokarcinom vid hepatiska flexuren med penetration till serosalytan (figur 1). Sju av 44 regionala lymfkörtlar var involverade, och ett peritonectomiproblem bekräftade karcinomatos. Fem hamartomatösa polyper vid det ascenderande colon rapporterades också. Därför diagnostiserades patienten med koloncancer i stadium IVB (T4 N2 M1, med peritoneal karcinomatos).
En nästa generations sekvenseringsbaserad analys av 46 gener visade på mutationer i TP53- och SMAD4-genen, men STK11-, PTEN-, KRAS-, NRAS- och BRAF-genen var av vildtyp. Mutationer upptäcktes i kodon 361, exon 9 i SMAD4-genen och i kodon 273, exon 8 i TP53-genen. På grund av de hamartomatösa polyperna och den tidiga debutåldern utfördes germlinsekvensering av BMPR1 och SMAD4, men detta visade inte på några mutationer. Testning av mikrosatellitinstabilitet genom polymeraskedjereaktion och immunohistokemi visade på mikrosatellitstabilitet.
Med tanke på karcinomatosen, trots avsaknaden av radiografiskt utvärderingsbar sjukdom, behandlades patienten med FOLFOX-regimen (folinsyra, fluorouracil, oxaliplatin) och bevacizumab. En återbedömning med CT av bröstkorg och buk efter 11 behandlingscykler visade att de peritoneala metastaserna progredierade. Behandlingen ändrades då till FOLFIRI-regimen (folinsyra, fluorouracil, irinotekan) plus cetuximab. Omvärderingsstudier efter 6 cykler visade progressiv sjukdom i peritoneum. Behandlingen ändrades till regorafenib. Cirka 6 veckor senare, i december 2013, utvecklade patienten en tarmobstruktion trots behandling. Man trodde att obstruktionen var lokaliserad, och en palliativ resektion av en del av tunntarmen planerades. Bevis på sjukdomsprogression vid återställning av CT uteslutade dock kirurgiska alternativ. Patientens prestationsstatus försämrades efteråt och han överfördes till stödjande vård. Patienten sattes på PCA-hydromorfon och skrevs ut till hospicevård.
3. Diskussion
Klassiskt adenokarcinom är den vanligaste histologiska subtypen av CRC, medan den mucinösa subtypen står för 10-20 % och signet-ringcells-subtypen för 0,9-4 % av fallen av CRC . Mucinös differentiering kan dock hittas i 6,5-30,6 % och signet-ring-histologi kan hittas i 3-33 % hos unga patienter . Även om endast 10 % av de personer som diagnostiseras med CRC är yngre än 50 år, har incidensen i denna åldersgrupp ökat . Mellan 1992 och 2005 ökade incidensen av CRC hos unga män och kvinnor i åldern 20-49 år med 1,5 % respektive 1,6 % per år . De histopatologiska egenskaperna och det kliniska beteendet hos unga vuxna CRC-patienter har visat sig skilja sig från CRC-patienter hos äldre vuxna, där unga vuxna CRC-patienter i högre grad har ärftliga CRC-syndrom och inflammatoriska tarmsjukdomar och i lägre grad har polyper. Dessutom är de mer benägna att presentera sjukdom i stadium III eller IV, angiolymfatisk invasion, perineural invasion, signet-ringcellsadenokarcinom och distal tumörplacering .
Det fanns få litteraturstudier om det kliniska utfallet hos CRC-patienter i åldersgruppen AYA. De flesta av dem inkluderade ärftlig CRC vilket kan förvirra det verkliga utfallet vilket leder till konfliktfyllda resultat. En stor befolkningsbaserad analys med SEER-data rapporterade en likvärdig eller bättre överlevnad jämfört med äldre patienter; vissa rapporterade dock ingen signifikans i OS eller recidivfri överlevnad i de två grupperna , medan vissa visade på dåliga resultat i gruppen med tidig debut . Nyligen rapporterade Fu et al. att 10-årsöverlevnaden var lägre hos CRC-patienter under 35 år jämfört med patienter över 35 år (38,6 % jämfört med 56,9 %) i en univariat analys . Denna effekt var dock inte statistiskt signifikant i multivariat analys efter korrigering för tumörstadium ().
En studie av CRC-patienter från SEER 9 Registries Data visade att förekomsten av signet-ring-cell histologi var 3,2 % hos patienter <40 år och 1,4 % hos patienter mellan 40 och 50 år . Denna histologiska subtyp skiljer sig från typiska adenokarcinom genom den överdrivna mängden mucin i tumören. Ibland ansamlas mucin intracellulärt i dessa tumörer och förskjuter kärnan, vilket resulterar i att cellerna ser ut som signetringar. Signet-ring-cellkarcinom definieras av förekomsten av denna distinkta morfologiska egenskap i mer än 50 % av tumören. Signet-ring-cellkarcinom (SRCC) har förknippats med ung ålder, avancerat tumörstadium vid presentationen, fjärrlymfkörtelmetastasering och tydliga molekylära mönster, t.ex. hög frekvens av mikrosatellitinstabilitet och BRAF-genmutationer och låg frekvens av KRAS-genmutationer . Chew et al. och Börger et al. visade att SRCC var förknippat med högre T-stadier, mer frekvent nodal invasion och betydligt sämre prognos än adenokarcinom och mucinösa karcinom . En högre grad av mikrosatellitinstabilitet är förknippad med ett bättre resultat. Vår patient uppvisade mikrosatellitstabilitet; därför var presentationen i stadium IV föga förvånande.
Peritonealytan är en vanlig metastaseringsplats för CRC och förekommer hos 13 % av patienterna. Synkrona peritonealmetastaser från CRC är vanligast bland unga patienter och de med avancerat T-stadium, mucinöst adenokarcinom, högersidiga tumörer och tumörer som är dåligt differentierade . SRCC metastaserar oftast till peritoneum (38,7 %) och endast sällan till lever eller lunga (2,9 %), vilket är motsatt den trend som ses vid metastasering av typiska adenokarcinom . SRCC:s benägenhet till peritoneal utsäde har förklarats av den överdrivna produktionen av slem under tryck, vilket gör det möjligt för tumörceller att korsa tarmväggen för att komma in i peritonealhålan . Dessutom uppvisar SRCC ett avsevärt minskat uttryck av celladhesionmolekylen E-cadherin, som bildar E-cadherin-catenin-komplex som upprätthåller epitelcellens polaritet. Förlust av E-cadherin leder till epitelial dedifferentiering och förvärv av en rörlig eller infiltrerande fenotyp . Andra metastaseringsplatser som är vanligare för SRCC än för adenokarcinom är hjärta, ben, bukspottkörtel och hud . Den lägre frekvensen av metastaser i lever/lunga vid SRCC är troligen orsaken till den mycket lägre frekvensen av kurativ resektion hos SRCC-patienter . Kemoterapi hos patienter med peritoneala metastaser ger kanske inte samma resultat som hos patienter med hematogena metastaser, vilket leder till dåliga resultat hos patienter med avancerad sjukdom, som har en medianöverlevnad på cirka 6 månader . Alla fall av SRCC med peritoneal spridning har rapporterat snabb sjukdomsprogression trots både systemisk och intraperitoneal kemoterapi . I en nyligen genomförd genomgång drogs slutsatsen att på grund av dess aggressivitet kan förekomsten av signetring-histologi vara en relativ kontraindikation för cytoreduktiv kirurgi med hyperterm intraperitoneal kemoterapi (CRS + HIPEC). Detta indikerar för närvarande en terapeutisk återvändsgränd för SRCC-patienter med peritoneal karcinomatos och ett viktigt område för framtida forskning .
Informationen är knapphändig om signet-ring-cellkarcinom, och färre än 20 fall har diskuterats i litteraturen, vilket framgår av tabell 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N/A: ej tillämpligt. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
För vår patient, med tanke på det tidiga insjuknandet, övervägdes ett predisponerande genetiskt syndrom. Tumörens mikrosatellitstabilitet minskade avsevärt sannolikheten för Lynch syndrom, som är den vanligaste orsaken till ärftlig CRC. Eftersom flera hamartomatösa polyper identifierades hos vår patient övervägdes ärftliga hamartomatösa polypsjukdomar, som inkluderar juvenilt polyposis syndrom, Peutz-Jeghers syndrom och Cowdens sjukdom. STK11- och PTEN-generna var vildtyp, och inga kliniska egenskaper tydde på Peutz-Jeghers syndrom eller Cowdens sjukdom. Även om SMAD4-genen var muterad i tumören var den inte muterad i blodprovet, och mutationer i BMPR1-genen hittades inte heller. Båda dessa genmutationer kan identifieras hos 20 % av patienterna med autosomalt-dominant nedärvd familjär juvenil polypos; därför var det osannolikt att denna patient hade juvenilt polyposis syndrom . Dessutom hade patienten inga juvenila polyper i någon annan del av mag-tarmkanalen och ingen familjehistoria av juvenilt polyposis syndrom. Vi kan dock inte helt utesluta möjligheten av dessa sjukdomar.
4. Slutsats
Vi har rapporterat ett sällsynt, aggressivt fall av tidigt insatt signet-ringcellsadenokarcinom med peritoneal metastasering. På grund av den relativa sällsyntheten hos den histologiska subtypen signet-ring-cell, har molekylära och cellulära egenskaper precis börjat ackumuleras inom ramen för vår befintliga kunskap. Denna fallstudie belyser behovet av ytterligare studier av det biologiska och molekylära landskapet för denna sjukdom.
Kompletterande intressen
Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter när det gäller publiceringen av denna artikel.