Abstract
Le cancer colorectal (CCR) reste la deuxième cause de décès liés au cancer aux États-Unis. Alors qu’un déclin a été observé dans la population plus âgée, l’occurrence du CCR dans la population des adolescents et des jeunes adultes (AJA) a augmenté au cours des deux dernières décennies. Les caractéristiques histopathologiques et le comportement clinique du CCR chez les jeunes adultes se sont révélés différents de ceux du CCR chez les adultes plus âgés. Les sous-types les plus rares de CCR, tels que l’adénocarcinome mucineux et le carcinome à cellules en anneau de signe, sont associés à un pronostic plus défavorable que les sous-types les plus courants. Nous rapportons ici le cas d’un homme de 20 ans chez qui on a diagnostiqué un adénocarcinome du côlon à cellules en bague de signet de stade IVB (T4 N2 M1, avec carcinomatose péritonéale). La rareté des informations sur ces sous-types plus rares mérite d’être étudiée et approfondie.
1. Introduction
Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquent dans le monde et la deuxième cause de décès liés au cancer aux États-Unis. L’incidence du CCR dans la population des adolescents et des jeunes adultes (AJA) a augmenté au cours des deux dernières décennies et a récemment été mise en évidence comme un problème commun dans divers pays . Il a été démontré que les caractéristiques histopathologiques et le comportement clinique des patients atteints de CCR chez les AJA sont différents de ceux des adultes plus âgés. Chang et al. ont rapporté une grande série d’études sur le CCR de l’AJA qui ont montré que le CCR à début précoce (<40 ans) avait plus fréquemment présenté ou développé des métastases (45% contre 25%, ) et prédominait dans le côlon sigmoïde et le rectum () . De plus, les CCR à début précoce étaient beaucoup plus susceptibles de présenter des facteurs histologiques défavorables, y compris la fréquence de la différenciation des cellules de l’anneau de signet (13 % contre 1 %), l’invasion périneurale (29 % contre 11 %, ) et l’invasion veineuse (22 contre 6 %) par rapport aux patients âgés de > 40 ans. Plus récemment, les patients atteints de CCR dans la base de données nationale sur le cancer de 1998 à 2011 ont été regroupés en enfants (</=21 ans), adultes à début précoce (22-50) et adultes plus âgés (>50). Dans cette cohorte, l’histologie pédiatrique était plus souvent de type anneau de Signet, mucineux et peu différencié. Le traitement initial était généralement la chirurgie, mais les patients </=50 étaient plus susceptibles de subir une radiothérapie (Ped : 15,1%, EA : 18,6%, et OA : 9,2%) et une chimiothérapie (Ped : 42,0%, EA : 38,2%, et OA : 22,7%). Les enfants et les adultes plus âgés présentaient une survie globale plus faible à 5 ans par rapport aux adultes à début de maladie. Après ajustement des covariables, l’âge </=21 était un facteur prédictif significatif de mortalité pour les cancers du côlon et du rectum (HR du côlon : 1,22, HR du rectum : 1,69) .
L’altération moléculaire du CCR à début précoce n’a pas été bien étudiée. Les données ont surtout rapporté le statut MSI qui, dans les cas de début de maladie, avait un taux plus élevé de MSI-H . Les données sur les mutations d’autres gènes sont rares, certaines faisant état d’un taux plus faible de mutations KRAS et BRAF dans ce groupe. Les différences de survie entre les groupes d’âge plus jeunes et plus âgés font l’objet de controverses ; une vaste étude a fait état de taux de survie globale à 10 ans de 38,6 % et 56,9 % pour les patients âgés de 10 ans et plus et les patients atteints d’arthrose. Toute la littérature indique que le retard de diagnostic est la raison du plus mauvais résultat clinique chez les patients plus jeunes.
Nous rapportons ici le cas d’un homme de 20 ans qui a été diagnostiqué avec un adénocarcinome à cellules en anneau de signet de stade IVB du côlon (T4 N2 M1, avec carcinomatose péritonéale). Nous passons en revue la littérature sur ce sous-type et fournissons une orientation pour les efforts de recherche futurs.
2. Rapport de cas
Un homme blanc de 20 ans ayant des antécédents médicaux d’asthme et de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité a présenté une douleur abdominale du quadrant inférieur droit d’apparition récente avec des nausées et des vomissements associés en septembre 2012. Il n’avait pas d’antécédents familiaux significatifs de maladie. Il a subi une coloscopie, qui a montré une masse circonférentielle d’apparence maligne au niveau de la flexion hépatique. Le scope ne pouvait pas passer à travers la masse. La biopsie a révélé un adénocarcinome peu différencié à cellules en anneau de signet. Une tomodensitométrie (TDM) de l’abdomen et du bassin a montré une zone irrégulière d’épaississement de la paroi intestinale au niveau de la flexion hépatique avec une adénopathie associée, sans signe de maladie métastatique à distance. Le taux d’antigène carcinoembryonnaire du patient était dans la fourchette normale.
Le patient a ensuite subi une laparotomie exploratoire. Les résultats peropératoires ont révélé un îlot de nodules péritonéaux adhérant à l’épiploon et cloutant le péritoine le long de la gouttière péricolique droite. Par conséquent, une hémicolectomie droite étendue avec omentectomie totale et péritonectomie partielle a été réalisée, et l’analyse pathologique des pièces chirurgicales a confirmé le diagnostic d’adénocarcinome à cellules en anneau de signe peu différencié au niveau de la flexion hépatique avec pénétration jusqu’à la surface séreuse (Figure 1). Sept des 44 ganglions lymphatiques régionaux ont été touchés, et une pièce de péritonectomie a confirmé la carcinomatose. Cinq polypes hamartomateux au niveau du côlon ascendant ont également été signalés. Par conséquent, le patient a été diagnostiqué avec un cancer du côlon de stade IVB (T4 N2 M1, avec carcinomatose péritonéale).
Une analyse basée sur le séquençage de nouvelle génération de 46 gènes a montré des mutations des gènes TP53 et SMAD4, mais les gènes STK11, PTEN, KRAS, NRAS et BRAF étaient de type sauvage. Des mutations ont été détectées dans le codon 361, exon 9 du gène SMAD4, et dans le codon 273, exon 8 du gène TP53. En raison des polypes hamartomateux et de l’âge précoce d’apparition de la maladie, un séquençage germinal de BMPR1 et SMAD4 a été réalisé, mais il n’a pas permis de mettre en évidence de mutations. Les tests d’instabilité des microsatellites par réaction en chaîne par polymérase et immunohistochimie ont démontré une stabilité des microsatellites.
Compte tenu de la carcinomatose, malgré l’absence de maladie évaluable par radiographie, le patient a été traité avec le régime FOLFOX (acide folinique, fluorouracile, oxaliplatine) et le bevacizumab. Après 11 cycles de traitement, une nouvelle évaluation par scanner thoracique et abdominal a montré une progression des métastases péritonéales. Le traitement a ensuite été changé pour le régime FOLFIRI (acide folinique, fluorouracile, irinotécan) plus cetuximab. Des études de restadification après 6 cycles ont montré une maladie progressive dans le péritoine. Le traitement a été changé pour le regorafenib. Environ 6 semaines plus tard, en décembre 2013, le patient a développé une obstruction intestinale malgré le traitement. On pensait que l’obstruction était localisée, et une résection palliative d’une partie de l’intestin grêle était prévue. Cependant, la preuve de la progression de la maladie sur le scanner de restadification a écarté les options chirurgicales. L’état de performance du patient a diminué par la suite et il a été transféré en soins de soutien. Le patient a été placé sous hydromorphone PCA et a été déchargé vers les soins d’hospice.
3. Discussion
L’adénocarcinome classique est le sous-type histologique le plus courant du CCR, tandis que le sous-type mucineux représente 10 à 20 % et le sous-type à cellules en anneau de signet 0,9 à 4 % des cas de CCR . Toutefois, la différenciation mucineuse est présente dans 6,5 à 30,6 % des cas et l’histologie en anneau de signe dans 3 à 33 % des cas chez les patients jeunes. Bien que seulement 10 % des personnes chez qui un CCR a été diagnostiqué aient moins de 50 ans, l’incidence dans ce groupe d’âge a augmenté. Entre 1992 et 2005, l’incidence du CCR chez les jeunes hommes et femmes âgés de 20 à 49 ans a augmenté à des taux annuels de 1,5 % et 1,6 %, respectivement. Il a été démontré que les caractéristiques histopathologiques et le comportement clinique des patients atteints de CCR chez les jeunes adultes sont différents de ceux des adultes plus âgés. En effet, les patients atteints de CCR chez les jeunes adultes présentent des taux plus élevés de syndromes CCR héréditaires et de maladies intestinales inflammatoires et un taux plus faible de polypes. En outre, ils sont plus susceptibles de présenter une maladie de stade III ou IV, une invasion angiolymphatique, une invasion périneurale, un adénocarcinome à cellules en anneau de signet et une localisation distale des tumeurs.
Il existe peu de publications sur les résultats cliniques des patients atteints de CCR chez les jeunes adultes. La plupart d’entre eux incluaient le CCR héréditaire qui pourrait confondre le véritable résultat, ce qui conduit à des résultats contradictoires. Une grande analyse de la population basée sur les données SEER a rapporté un taux de survie équivalent ou supérieur à celui des patients plus âgés ; cependant, certains ont rapporté que la SG ou la survie sans récidive n’étaient pas significatives dans les deux groupes, tandis que d’autres ont démontré que les résultats étaient médiocres dans le groupe des patients à début précoce. Plus récemment, Fu et al. ont signalé que la SG à 10 ans était plus faible chez les patients atteints de CCR âgés de moins de 35 ans que chez ceux âgés de plus de 35 ans (38,6 % contre 56,9 %, ) dans une analyse univariée. Cependant, cet effet n’était pas statistiquement significatif dans l’analyse multivariée après correction pour le stade de la tumeur ().
Une étude des patients atteints de CRC à partir des données des registres SEER 9 a montré que l’incidence de l’histologie des cellules de l’anneau de signet était de 3,2% chez les patients <40 ans et de 1,4% chez les patients âgés de 40 à 50 ans . Ce sous-type histologique se distingue de l’adénocarcinome typique par la quantité excessive de mucine dans la tumeur. Parfois, la mucine s’accumule de manière intracellulaire dans ces tumeurs et déplace le noyau, ce qui donne aux cellules l’aspect d’un anneau de signalisation. Le carcinome des cellules de l’anneau de Signet est défini par la présence de cette caractéristique morphologique distinctive dans plus de 50 % de la tumeur. Le carcinome à cellules en anneau de signe (SRCC) a été associé à un jeune âge, à un stade avancé de la tumeur lors de la présentation, à des métastases ganglionnaires à distance et à des modèles moléculaires distincts tels qu’un taux élevé d’instabilité des microsatellites et de mutations du gène BRAF et un faible taux de mutations du gène KRAS. Chew et al. et Börger et al. ont démontré que le SRCC était associé à des stades T plus élevés, à une invasion ganglionnaire plus fréquente et à un pronostic nettement moins bon que les adénocarcinomes et les carcinomes mucineux. Un degré plus élevé d’instabilité des microsatellites est associé à un meilleur résultat. Notre patient présentait une stabilité des microsatellites ; la présentation du stade IV n’était donc pas surprenante.
La surface péritonéale est un site commun de métastases pour le CCR, survenant chez 13% des patients. Les métastases péritonéales synchrones du CCR sont plus fréquentes chez les jeunes patients et ceux ayant un stade T avancé, un adénocarcinome mucineux, des tumeurs du côté droit et des tumeurs peu différenciées . Le CCR se métastase le plus souvent dans le péritoine (38,7 %) et seulement rarement dans le foie ou le poumon (2,9 %), ce qui est contraire à la tendance observée dans les métastases des adénocarcinomes typiques. La propension du SRCC à l’ensemencement péritonéal a été expliquée par la production excessive de mucus sous pression, qui permet aux cellules tumorales de traverser la paroi intestinale pour pénétrer dans la cavité péritonéale . En outre, le SRCC présente une expression significativement réduite de la molécule d’adhésion cellulaire E-cadhérine, qui forme des complexes E-cadhérine-caténine qui maintiennent la polarité des cellules épithéliales. La perte d’E-cadhérine entraîne une dédifférenciation épithéliale et l’acquisition d’un phénotype mobile ou infiltrant. D’autres sites de métastases sont plus fréquents pour les CRSC que pour les adénocarcinomes, notamment le cœur, les os, le pancréas et la peau. Le taux plus faible de métastases hépatiques/pulmonaires dans le SRCC est probablement responsable du taux de réussite beaucoup plus faible de la résection curative chez les patients atteints de SRCC. La chimiothérapie chez les patients présentant des métastases péritonéales peut ne pas donner les mêmes résultats que chez les patients présentant des métastases hématogènes, ce qui entraîne de mauvais résultats chez les patients à un stade avancé de la maladie, dont la durée médiane de survie est d’environ 6 mois . Tous les cas de SRCC avec dissémination péritonéale ont signalé une progression rapide de la maladie malgré une chimiothérapie systémique et intrapéritonéale. Une étude récente a conclu qu’en raison de son agressivité, la présence d’une histologie en forme de bague de signalisation peut constituer une contre-indication relative à la chirurgie cytoréductive avec chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (CRS + HIPEC). Cela indique à l’heure actuelle une impasse thérapeutique pour les patients SRCC avec carcinomatose péritonéale et un domaine important pour les recherches futures .
Les informations sont rares sur le carcinome à cellules en anneau de signe, et moins de 20 cas ont été discutés dans la littérature, comme le montre le tableau 1.
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| N/A : non applicable. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chez notre patient, étant donné l’apparition précoce de la maladie, un syndrome génétique prédisposant a été envisagé. La stabilité des microsatellites de la tumeur a considérablement réduit la probabilité d’un syndrome de Lynch, qui est la cause la plus fréquente de CCR héréditaire. De multiples polypes hamartomateux ayant été identifiés chez notre patient, les maladies héréditaires des polypes hamartomateux, qui comprennent le syndrome de polypose juvénile, le syndrome de Peutz-Jeghers et la maladie de Cowden, ont été envisagées. Les gènes STK11 et PTEN étaient de type sauvage, et aucune caractéristique clinique ne suggérait un syndrome de Peutz-Jeghers ou une maladie de Cowden. Bien que le gène SMAD4 ait été muté dans la tumeur, il ne l’était pas dans l’échantillon de sang, et aucune mutation du gène BMPR1 n’a été trouvée non plus. Ces deux mutations génétiques peuvent être identifiées chez 20 % des patients atteints de polypose juvénile familiale à transmission autosomique dominante ; il était donc peu probable que ce patient soit atteint du syndrome de polypose juvénile. De plus, le patient ne présentait pas de polypes juvéniles dans une autre partie du tractus gastro-intestinal et n’avait pas d’antécédents familiaux de syndrome de polypose juvénile. Cependant, nous ne pouvons pas exclure complètement la possibilité de ces maladies.
4. Conclusion
Nous avons rapporté un cas rare et agressif d’adénocarcinome à cellules en anneau de signet à début précoce avec métastase péritonéale. En raison de la rareté relative du sous-type histologique des cellules de l’anneau de signet, les caractéristiques moléculaires et cellulaires commencent tout juste à s’accumuler dans nos connaissances actuelles. Cette étude de cas souligne la nécessité d’une étude supplémentaire du paysage biologique et moléculaire de cette maladie.
Intérêts contradictoires
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.