Amiodaron-indukált pajzsmirigyzavarok: klinikai áttekintés | Postgraduate Medical Journal

Amiodaron-indukált tirotoxikózis

Amiodaron-indukált tirotoxikózis (AIT) a krónikus amiodaron-kezelés alatt álló betegek 2-12%-ánál fordul elő. Egyes vizsgálatok szerint az előfordulási gyakoriság a lakosság étrendi jódbevitelétől függően változik; az AIT az alacsony jódbevitellel rendelkező területeken (pl. Közép-Európa) dominál, és meglehetősen ritka a jódban bővelkedő területeken (pl. Észak-Amerika és az Egyesült Királyság).371129 Egy holland vizsgálatban azonban, amelyben olyan területen élő euthyreoid alanyok vettek részt, ahol a jódbevitel mérsékelten elegendő volt, az AIT előfordulása kétszerese volt az AIH-nak.30 A hypothyreosishoz hasonlóan az amiodaron napi vagy kumulatív dózisa és a thyreotoxicosis előfordulása között nincs összefüggés.

A már meglévő pajzsmirigy-rendellenességgel rendelkező betegeknél a thyreotoxicosis feltehetően a jód által kiváltott túlzott pajzsmirigyhormonszintézis (I. típusú AIT) következménye. Patogenezise a jódtúlterhelésnek a kóros pajzsmirigyre gyakorolt hatásával függ össze, mint például a göbös strúma, az autonóm göb vagy a látens Graves-kór. A pajzsmirigy jódkezelését szabályozó intrinsic autoregulációs mechanizmusok megváltozása miatt az arra hajlamos egyéneknél jódfelesleg jelenlétében hyperthyreosis lép fel. Ez a Jod-Basedow-jelenség egyik példája, hasonlóan az endémiás jódhiányos strúmában szenvedő betegeknél jódexpozíció hatására fellépő hyperthyreosishoz. Ezért az I. típusú AIT jelezheti az amiodaronkezelés által okozott pajzsmirigy-rendellenesség vagy jódhiány leleplezését.37

A látszólag normális pajzsmiriggyel rendelkező betegeknél a tireotoxikózis a mirigy károsodásából ered, és ennek következtében preformált pajzsmirigyhormonok kerülnek a keringésbe (II. típusú AIT). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az amiodaron citotoxikus az FRTL-5 pajzsmirigysejtekre; ezt a hatást gátolta a dexametazon- vagy perklorátkezelés.33 Hasonlóképpen, a II. típusú AIT-ben szenvedő betegekből nyert pajzsmirigyek szövettani vizsgálata során mérsékelt vagy súlyos tüszőkárosodást és tüszőrepedést mutattak ki.3334 Az interleukin-6 (IL-6) jelentősen emelkedett szérumszintjének megállapítása a II-es típusú AIT-es betegeknél tovább erősíti ezt a destruktív-gyulladásos folyamatot, míg az I-es típusú AIT-es betegeknél normális vagy enyhén emelkedett IL-6-szintet találunk.3536

A II-es típusú AIT-es betegeknél a tirotoxikózis általában önkorlátozó, ami az amiodaron dózisfüggő citotoxikus hatásával magyarázható. Amikor az intrathyreoidalis amiodaron-koncentráció meghalad egy bizonyos küszöbértéket, a sejtkárosodás tirotoxikózishoz vezet, mivel a pajzsmirigy tartalma a véráramba szivárog. Az amiodaron intrathyreoidalis koncentrációja is csökkenne, ami lehetővé tenné a javulást és az euthyreosis helyreállítását.37 Esetenként a kiterjedt tüszőkárosodás miatt laevothyroxin-szubsztitúciót igénylő hypothyreosis alakulhat ki.38

KLINIKAI JELLEMZŐK ÉS DIAGNOSIS

Thyrotoxikózis gyanúja merül fel, ha az amiodaron-kezelés alatt álló betegeknél megmagyarázhatatlan fogyás, izzadás, remegés, szinusz tachycardia vagy az alapbetegségként fennálló szívbetegség súlyosbodása jelentkezik. Hasonlóképpen megfontolandó az AIT, ha újonnan fellépő szupraventrikuláris aritmiák, például pitvari tachycardia vagy pitvarfibrilláció jelentkezik. Az I. típusú és a II. típusú AIT-et megkülönböztető jellemzőket a 3. táblázat foglalja össze; azonban fel kell ismerni, hogy mindkét kóros folyamat egyidejűleg is előfordulhat ugyanabban a mirigyben. Az I. típusú AIT-ben szenvedő betegeknek általában multinoduláris vagy diffúz golyva van a háttérben, míg a II. típusú AIT-ben szenvedőknél a vizsgálat során kis, érzékeny golyva fordulhat elő. A betegeknél azonban előfordulhat, hogy nem jelentkeznek a pajzsmirigy-toxikózis klasszikus tünetei, amelyek a zsenge golyva esetén esetenként összetéveszthetők a szubakut pajzsmirigygyulladással. A tirotoxikózis kialakulása gyakran kiszámíthatatlan; a kezdet általában hirtelen és robbanásszerűen következik be, előzetes szubklinikai biokémiai leletek nélkül.371130 Ezért fontos, hogy a betegeket felvilágosítsuk a tirotoxikózis jellemzőire való odafigyelésről és az azonnali kezelésről.

A tirotoxikózis biokémiai diagnózisa a szabad T4 szérumszintjének (vagy magas össz-T4 és szabad tiroxin indexének) jelentős emelkedésével történik, a szérum TSH gyakran kimutathatatlan szintre szupprimálódik. Az ilyen egyének szérum T3-szintje lehet emelkedett vagy normális; a T4-toxikózis megjelenése az AIT egyik sajátos jellemzője. Bár az AIT két formája közötti különbségtétel nem mindig lehetséges, ez hasznos a legmegfelelőbb kezelés meghatározásához. A pajzsmirigy RAIU vizsgálata hasznos lehet ebben a tekintetben, mivel a 24 órás felvétel általában normális vagy magas az I. típusú AIT-ben szenvedő betegeknél, és alacsony vagy elnyomott a II. típusú AIT-ben.283940 A keringő IL-6 szintjének mérése szintén ígéretes megkülönböztető eszköznek tűnik, de ez nem áll széles körben rendelkezésre.3536 Egy nemrégiben végzett vizsgálatban a színes áramlási Doppler-szonográfia lehetővé tette a két AIT-típus gyors megkülönböztetését. A pajzsmirigy-ellenes kezelés megkezdése előtt 27 egymást követő beteg értékelésénél ezzel a technikával a parenchymás véráramlás minden I. típusú AIT-betegnél kimutatható volt, míg a II. típusú AIT-betegeknél hiányzott.41

KEZELÉS

A pajzsmirigyhormonpótlással viszonylag könnyen kezelhető hipotireózissal ellentétben a hyperthyreózis kezelése nehéz lehet, és a kezelési stratégiákat egyénre szabottan kell kialakítani. Enyhe thyreotoxicosisban szenvedő, normális alappajzsmirigy vagy kis golyva esetén a hyperthyreosis gyakran gyorsan megszűnik az amiodaron elhagyása után. Ezzel szemben az alapul szolgáló pajzsmirigy-rendellenességgel rendelkező betegeknél az amiodaron megvonása után több hónappal is fennállhat a tartós tirotoxikózis.1139 Az amiodaron abbahagyása csak akkor kivitelezhető, ha az alapul szolgáló szívritmuszavarok nem életveszélyesek és alternatív gyógyszerekkel kielégítően kontrollálhatók. Az amiodaron megvonása mellett a tireotoxikózis végleges kezelése magában foglalja a tionamidok, nagy dózisú kortikoszteroidok, perklorát, lítium, plazmaferezis és műtét alkalmazását.

Az AIT-ben szenvedő betegek orvosi kezelését az FB2. doboz foglalja össze. Kóros pajzsmirigyzavarban és súlyos tirotoxikózisban (I. típusú AIT) szenvedő betegeknél tionamidok alkalmazhatók a pajzsmirigyhormon-szintézis blokkolására. Nagy dózisokra van azonban szükség (pl. karbimazol vagy metimazol 40-60 mg/nap, vagy propiltiuracil 100-150 mg qid), mivel a tionamidok kevésbé hatékonyak magas intrathyreoidalis jodidkoncentráció jelenlétében. Bár a dózis a legtöbb esetben 6-12 hét után csökkenthető, a folyamatos amiodaronkezelésben részesülő betegeknél általában hosszú távú pajzsmirigyellenes gyógyszeres kezelésre van szükség.373642 Egyes vizsgálók inkább a pajzsmirigyellenes gyógyszerek folytatását részesítik előnyben, hogy a pajzsmirigyhormonszintézis teljes vagy részleges blokkját fenntartsák mindaddig, amíg a betegek amiodaronkezelésben részesülnek, és levotiroxin helyettesítését alkalmazzák, ha hypothyreosis alakul ki.43 Esetenként a kezelt egyének a pajzsmirigy-ellenes gyógyszer megvonása után is hypothyreosisban maradhatnak.42

Ha a tirotoxicosis súlyos vagy tionamidokkal nem megfelelően kezelt, kálium-perklorát (250 mg 6 óránként) adható a hatékony kontroll érdekében. A perklorát a Na+/I-szimporterre gyakorolt hatása révén kompetitíven gátolja a jodid pajzsmirigybe jutását, de magára a jódképződési folyamatra nincs hatással.44 A pajzsmirigyszövetben a jodidhoz hasonló módon koncentrálódik, de a mirigyben vagy perifériásan nem metabolizálódik jelentősen. A kálium-perklorát és metimazol kezelés kombinációja különösen hatásosnak tűnik súlyos tireotoxikózisban szenvedő betegeknél, valószínűleg azért, mert a perklorát gátolja a jodid aktív transzportját a pajzsmirigybe, míg a metimazol gátolja a pajzsmirigyhormonok intratireoidális szintézisét.394345 A perklorátot le kell szalagozni és 4-6 hét után abba kell hagyni, míg a metimazolt az euthyreosis helyreállásáig kell folytatni. A perklorát hosszú távú alkalmazása nem javasolt, mivel halálos kimenetelű aplasztikus anaemiával hozható összefüggésbe.44

A nagy dózisú glükokortikoidterápia hasznos lehet, ha a tirotoxikózis nem kontrollálható, vagy ha súlyosbodás lép fel. A szteroidok az 5′-dejodináz aktivitás gátlásával és talán a pajzsmirigy közvetlen befolyásolásával is segítenek. A nagy dózisú szteroidokkal járó mellékhatások azonban csökkentik ennek a lehetőségnek a vonzerejét. Ráadásul a szteroiddózis csökkentése a tirotoxikózis kiújulásával járhat.73646

A látszólag normális pajzsmirigyekkel rendelkező betegeknél (II. típusú AIT) a tirotoxikózis általában átmeneti és az amiodaron megvonásával megszűnik. Esetenként spontán remisszió léphet fel az amiodaron folyamatos alkalmazása ellenére.1137 A kortikoszteroidokkal (pl. prednizon 40-60 mg/nap) történő kezelés azonban gyorsabb gyógyuláshoz vezet a pajzsmirigygyulladás e gyulladásos vagy destruktív formájából. Egy 24 egymást követő betegen végzett vizsgálatban a normális szérum szabad T3-koncentrációt átlagosan 8 nap után érték el a prednizont kapó II. típusú AIT-es betegek, szemben a metimazol és káliumperklorát kombinációjával kezelt I. típusú AIT-es betegek átlagosan 4 hetes kezelésével.36

Újabban kimutatták, hogy a lítium-karbonát alkalmazása súlyosabb tirotoxikózisban szenvedő AIT-es betegeknél gyorsabban normalizálja a pajzsmirigyfunkciót. Ebben a 21 AIT-beteg bevonásával végzett vizsgálatban a lítium és propiltiuracil kombinációjával kezelt betegeknél a normális pajzsmirigyműködés helyreállásáig eltelt idő egységesen 4-5 hét volt, szemben a csak propiltiuracilt kapó betegeknél átlagosan több mint 10 héttel.47 A pajzsmirigyhormonok felszabadulásának gátlása mellett a lítium feltehetően a pajzsmirigyhormonok termelését is befolyásolja. Mivel a fenti vizsgálatban az amiodaron kezelését minden alanytól megvonták, további vizsgálatokra van szükség annak kiderítésére, hogy a lítiumterápia hatékony marad-e azoknál, akiknek folyamatos amiodaronkezelésre van szükségük. A lítium-karbonát-terápiához kapcsolódó lehetséges szövődmények elkerülése érdekében terápiás gyógyszeres monitorozást kell végezni, hogy a szérum lítiumkoncentráció a terápiás tartományon belül maradjon (0,6-1,2 mEq/l).48

Nem szabad elfelejteni, hogy a β-adrenerg antagonisták adjuváns alkalmazása a tirotoxikózis tüneti enyhítésére néha ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek veszélyeztetett a szívizomfunkciója; továbbá az amiodaronnal való kombináció bradycardia és sinusleállás kialakulásához vezethet11. Olyan körülmények között, amikor a betegek nem javulnak a gyógyszeres kezelés hatására, és az amiodaron abbahagyása nem kivitelezhető, a teljes vagy majdnem teljes thyreoidektómia megfelelőbb lehet. Ez a tirotoxikózis gyors kontrollját eredményezi, és lehetővé teszi az amiodaron terápia folytatását, bár a betegeknek képesnek kell lenniük elviselni a műtéttel járó stresszt.4950

A radioaktív jód általában nem hatékony az AIT-ben szenvedő betegek kezelésében, mivel a fennálló magas jodidkoncentráció megakadályozza a radioizotóp megfelelő pajzsmirigyfelvételét.11Ez ráadásul az előképződött hormonok felszabadulása miatt a hyperthyreoid állapot kezdeti súlyosbodásához vezethet. A határeseti jódhiányos területeken azonban a diffúz vagy göbös göbökkel rendelkező betegeknél az AIT jelenléte ellenére a RAIU értéke normális vagy magas lehet.40 Lehetségesnek tűnik, hogy a pajzsmirigy nem tud normálisan alkalmazkodni a túlzott jodidterheléshez ezeknél az egyéneknél; feltehetően ezek a betegek reagálhatnak a radioaktív jódterápiára. A plazmaferezissel alkalmanként próbálkoztak, bár nem mindig sikeresen, a gyógyszeres kezelésre refrakter súlyos tirotoxikózis javítására.5152

.