A MELAS tipikusan 40 éves kor előtt jelentkezik, a tünetek között kardiomiopátia is szerepelhet, progresszív (kétoldali) szenzorineurális halláscsökkenés , migrénszerű fejfájás, visszatérő hányás, perifériás neuropátia, ophthalmoplegia, pigmentációs retinopátia, diabetes, hypoparathyreosis, ataxia és alacsony termet. A MELAS-ban a stroke-szerű epizódok első klinikai megjelenésének életkora igen változó, de az első epizódok általában 40 éves kor előtt jelentkeznek. Bár a MELAS ritka betegség, a jelen eset azt mutatja, hogy a klinikai tünetek és a képalkotó leletek utánozhatják a stroke-ot, a leggyakoribb akut agyi betegséget. Esetünk tanulságos értéke abban rejlik, hogy az agyi MRI-n megkülönböztethető leleteket találtunk, amelyek végül a helyes diagnózishoz vezettek.
Betegünknél a stroke-szerű epizódok először 63 éves korban jelentkeztek, ami a MELAS esetében igen szokatlan. Valóban csak 21 felnőttkorban (> 50 éves korban) kezdődő betegről találtunk beszámolót az irodalomban, akik közül csak 8 volt 60 évnél idősebb a tünetek első megjelenésekor . Valójában a mi betegünket tévesen arterio-arteriális embóliás eredetű visszatérő stroke-nak diagnosztizálták. A betegség lefolyása, a kórtörténet, a mitokondriális encephalomyopathiára utaló klinikai és paraklinikai tünetek és az egyértelmű MR-képalkotó leletek végül a MELAS gyanújához vezettek, amit izombiopszia és molekuláris genetikai vizsgálat igazolt.
A beteg kórtörténete és klinikai tünetei, köztük a rövid termet, a halláscsökkenés, a cardiomyopathia, a cukorbetegség, egy újszülött halála és két vetélés mitokondriopathiára utaltak. Ezenkívül a beteg családi anamnézise két elsőfokú rokont mutatott ki a MELAS lehetséges oligoszimptomatikus megnyilvánulásaival. A laboratóriumi leletek a szérum- és liquor-laktát, valamint a szérum-kreatin-kináz emelkedését mutatták. Ezenkívül a betegnek megmagyarázhatatlan hyponatraemiája volt, amelyet korábban már összefüggésbe hoztak a MELAS-szal . A SIADH-t vagy a veseelégtelenséget a MELAS-ban a hyponatraemia lehetséges okaként azonosították. Betegünk esetében a SIADH és a hipovolémiás állapot kombinációjára gyanakodtunk. Végül a betegség lefolyására jellemző volt a sorozatos stroke-szerű epizódok okozta fokozatosan progresszív neurológiai romlás.
A különböző életkorú manifesztációval járó különböző klinikai fenotípusok létezésének oka nem teljesen tisztázott. A MELAS-ra jellemző a mitokondriális mutációs terhelés nagyfokú változékonysága ugyanazon érintett család különböző egyedeiben, ugyanazon személy különböző szerveiben, sőt ugyanazon szerv különböző sejtjeiben is, ez a jelenség heteroplazmia néven ismert . Ez magyarázza, hogy a betegség, amely anyai öröklődésű, miért maradhat ki a családi anamnézisből, miért lehet negatív az izombiopszia, és miért nem korrelál a klinikai megjelenés a vérmintákban vagy szövetekben talált molekuláris leletekkel .
Betegünknél az agyi MRI-felvételen észlelt eltérő leletek vetették fel először a MELAS gyanúját. A MELAS-elváltozások jellemzően a temporo-occipitalis kéregben lokalizálódnak, és idővel progresszálódhatnak, kiterjedhetnek a szomszédos területekre anélkül, hogy tiszteletben tartanák az érrendszeri artériás territóriumokat . Mind a szürke, mind a fehérállomány érintett, és a FLAIR- vagy T2w-képeken hiperintenzívnek tűnik az ödéma jeleként, ami kifejezett helyi tömeghatást eredményezhet.
A DWI továbbá megkülönböztetheti az ödéma különböző típusait ugyanazon a MELAS-elváltozáson belül, ahogy ez a mi betegünk esetében is történt. A DWI hiperintenzív jel, amely az ADC-térképeken megfelelő jelcsökkenéssel jár, megfigyelhető az elváltozás kérgi részein, és citotoxikus ödémát jelez . Megjegyzendő, hogy a diffúziós képesség csökkenése az akut iszkémiához képest meglehetősen enyhe, és valószínűleg a csökkent sejtenergiájú állapot kifejeződése . A MELAS-ban, mint más mitokondriális encephalomyopathiákban, a légzési lánc hiánya a károsodott oxidatív foszforilációval és ATP-termeléssel az oxidatív anyagcsere nagy igényével jellemezhető szövetek , például a szív- és vázizomzat, a spirális szerv, az agy, a perifériás idegek és a retina működési zavarához vezet . A sejtek energiavesztesége a nátrium-káliumpumpa és más transzmembrán pumpák vagy transzporterek csökkent aktivitásához vezet, ami viszont citotoxikus ödémát és korlátozott extracelluláris diffúziót eredményez . Ezenkívül feltételezték, hogy a neuronális túlingerelhetőség energiaegyensúlyhiányt okoz, amely végül támogatja az agykérgi nekrózist . Ezzel szemben az elváltozás szubkortikális területein normális vagy akár fokozott diffúzió (az ADC jel megfelelő növekedésével) figyelhető meg, ami vazogén ödémára utal . A MELAS-elváltozásokban előfordulhat gadolinium-erősödés, ami a vér-agy gát lebomlását tükrözi. Fontos, hogy a klinikai lefolyás során kialakuló új léziók jellemzően hasonló morfológiai jellemzőket mutatnak, mint az első lézió .
A fent tárgyalt képalkotó jellemzők nem specifikusak a MELAS-ra, de segíthetnek megkülönböztetni a MELAS-léziókat más okú agyi elváltozásoktól, beleértve a szubakut ischaemiás stroke-ot, a herpesz-encephalitis-t, a progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML), a vasculitis-t és a poszterior reverzibilis encephalopathia szindrómát (PRES) (5. ábra). A herpesz-encephalitis például utánozhatja a MELAS-elváltozásokat, mivel jellemzően kétoldalt mind a kortikális, mind a szubkortikális temporális területeket érinti, és mivel az elváltozások a korlátozott kortikális diffúzió és a szubkortikális vazogén ödéma kombinációját is mutathatják. Az elváltozások “lépcsőzetes” progressziója azonban nem ritka a herpesz-encephalitisben, és az elváltozások jellemzően mezio-temporálisan helyezkednek el .
Képalkotó leletek a MELAS differenciáldiagnózisában . Példaértékű FLAIR-, DWI- és ADC-képek olyan betegségekről, amelyek MELAS-léziókat utánozhatnak az MRI-n, beleértve a herpes simplex encephalitis, a hátsó reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES), a szubakut területi ischaemiás stroke és a rekanalizált területi ischaemiás stroke képeit. A herpes simplex encephalitis számos MELAS MRI-leletet utánozhat, beleértve az agykérgi korlátozott diffúziót (nyíl), a szubkortikális vazogén ödémát és a FLAIR-képeken látható helyi tömeghatást. Mindazonáltal a herpes simplex encephalitis léziói általában a mesiotemporális területeket érintik és folyamatosan terjednek. A PRES-léziók jellemzően az occipitális és temporális lebenyekben találhatók, és szubkortikális vazogén ödémát mutatnak (kör). A szubakut iszkémiás stroke hiperintenzív a FLAIR-képen, és a diffúzió korlátozott, de az elváltozás egy érterületen belülre korlátozódik. Korai rekanalizáció esetén a diffúzió korlátozása a kérgi területekre korlátozódhat, de általában kifejezettebb, mint a MELAS
APML egy másik differenciáldiagnózis, amely FLAIR-hyperintenzitású, folyamatosan és centrifugálisan terjedő, az érterületek tiszteletben tartása nélkül terjedő léziókkal jelentkezik . Kontrasztfokozódás előfordulhat az immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS) jeleként, és a DWI ismét mutathat korlátozott diffúziót a PML-léziók szélén és hiperdiffúziót a centrumban . A MELAS-szal ellentétben azonban a PML-ben a kérgi területek jellemzően nem érintettek, ami a szubkortikális léziók “lángszerű” alakját és viszonylag jó jelkontrasztot eredményez az elváltozás és a kéreg között . Ezenkívül a PML-léziók gyakrabban a frontális és parietális lebenyekben vagy infratentoriálisan helyezkednek el, és nem mutatnak markáns tömeghatást .
Egy másik, a MELAS-léziókat utánzó kaméleon a poszterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES), amely jellemzően az okcipitális és temporális lebenyek szubkortikális területeinek vasogén ödémáját mutatja . A PRES atipikus megjelenési formáit azonban egyre inkább felismerik, beleértve a korlátozott agykérgi diffúzió jeleit mutató elváltozásokat vagy más agyterületek elváltozásait . Ezekben az esetekben a klinikai jellemzők, mint például a hajlamosító körülmények megléte vagy a tünetek reverzibilitása elvezethetnek a helyes diagnózishoz.
Végezetül, mint a mi betegünk esetében, a MELAS-ban a stroke-szerű epizódok tévesen szubakut iszkémiás stroke-ként diagnosztizálhatók. Az agyi infarktusok FLAIR-hyperintenzitású – és néha gadolinium-erősödő – lézióként jelennek meg, amelyek a szürke és fehérállományt érintik . Az agyi autoszomális domináns arteriopátia szubkortikális infarktusokkal és leukoencephalopathiával (CADASIL) jellemzően visszatérő szubkortikális infarktusokkal és progresszív ischaemiás fehérállományi elváltozásokkal jelentkezik, amelyek túlnyomórészt az elülső temporális pólust érintik. Bár kimutatták az agykérgi mikroinfarktusokat, a makroszkópos agykérgi infarktusok ritkák a CADASIL-ben. Tekintettel a betegünknél észlelt elváltozások méretére, az érintett artériák elzáródására vagy szűkületére lehet számítani. Ennél is fontosabb, hogy a MELAS-elváltozás nem korlátozódik az érterületekhez, és a fentiekben részletezettek szerint a fokozott és enyhén korlátozott diffúzió kombinációját mutathatja. Mindkét jellemző igen ritka a szubakut iszkémiás infarktusokban.
A képalkotó jellemzőket természetesen a klinikai lefolyás összefüggésében kell figyelembe venni, amely jelentősen eltér a MELAS és néhány fent felsorolt ok között.
A végső diagnózist betegünknél mind a vázizombiopszia szövettani festése, mind a mitokondriális DNS molekuláris genetikai vizsgálata megerősítette.
A MELAS jelenlegi terápiás lehetőségei a koenzim Q10, az L-karnitin és az L-arginin pótlására korlátozódnak, egy nem esszenciális aminosav, amely részt vesz az NO szintézisében és az endothelfüggő érrelaxációban, ami magyarázhatja előnyeit különösen a betegség akut fázisában . Ennek ellenére a rokkantság gyorsan előrehaladhat, és a kimenetel gyakran rossz .
Összefoglalva, ez a MELAS eset, amely 63 éves korában jelentkezett először stroke-szerű epizódokkal, hangsúlyozza annak fontosságát, hogy az öröklött mitokondriális rendellenességeket a visszatérő atipikus stroke-szerű események lehetséges okaként vegyük figyelembe, ha az MRI-leletek nem állnak összhangban az ischaemiás infarktussal, még felnőtt vagy idős betegeknél is.