Abstract
Il cancro del colon-retto (CRC) rimane la seconda causa di morte per cancro negli Stati Uniti. Mentre un declino è stato osservato nella popolazione più anziana, l’incidenza del CRC nella popolazione di adolescenti e giovani adulti (AYA) è aumentata negli ultimi due decenni. Le caratteristiche istopatologiche e il comportamento clinico del CRC nei pazienti AYA hanno dimostrato di essere distinti da quelli del CRC negli adulti più anziani. I sottotipi più rari di CRC come l’adenocarcinoma mucinoso e il carcinoma a cellule ad anello con castone sono associati a una prognosi peggiore rispetto ai sottotipi più comuni. Qui riportiamo un caso di un uomo di 20 anni a cui è stato diagnosticato un adenocarcinoma del colon a cellule ad anello con stadio IVB (T4 N2 M1, con carcinomatosi peritoneale). La scarsità di informazioni su questi sottotipi più rari merita ulteriori studi e indagini.
1. Introduzione
Il cancro del colon-retto è il terzo cancro più comune in tutto il mondo e la seconda causa di morte per cancro negli Stati Uniti. L’incidenza del CRC nella popolazione di adolescenti e giovani adulti (AYA) è aumentata negli ultimi due decenni ed è stata recentemente evidenziata come un problema comune in vari paesi. Le caratteristiche istopatologiche e il comportamento clinico dei pazienti AYA CRC hanno dimostrato di essere distinti da quelli del CRC negli adulti più anziani. Chang et al. hanno riportato una grande serie di studi AYA fino ad oggi che l’early-onset (<40 anni) CRC aveva più frequentemente o presentato o sviluppato metastatico (45% contro 25%, ) e prevalentemente colon sigmoide e retto () . Inoltre, CRC early-onset erano molto più probabilità di dimostrare fattori istologici avversi, compresa la frequenza di differenziazione delle cellule ad anello di Sigillo (13% contro 1%), invasione perineurale (29% contro 11%, ), e invasione venosa (22 contro 6%) rispetto ai pazienti > 40 anni di età. Più recentemente, i pazienti CRC nel National Cancer Data Base dal 1998 al 2011 sono stati raggruppati in pazienti pediatrici (</=21 anni), adulti ad esordio precoce (22-50), e adulti più anziani (>50). In questa coorte, l’istologia pediatrica era più probabilmente ad anello di sigillo, mucinosa e scarsamente differenziata. Il trattamento iniziale era di solito la chirurgia, ma i pazienti </=50 avevano più probabilità di essere sottoposti a radiazioni (Ped: 15,1%, EA: 18,6%, e OA: 9,2%) e chemioterapia (Ped: 42,0%, EA: 38,2%, e OA: 22,7%). I bambini e gli adulti più anziani hanno mostrato una sopravvivenza complessiva più povera a 5 anni rispetto agli adulti con esordio precoce. Aggiustando per le covariate, l’età </=21 era un predittore significativo di mortalità per i tumori del colon e del retto (HR del colon: 1,22, HR del retto: 1,69).
L’alterazione molecolare del CRC precoce non è stata ben studiata. I dati hanno per lo più riportato lo stato MSI che in early-onset aveva un tasso più elevato di MSI-H. I dati sulla mutazione di altri geni sono scarsi, alcuni riportano il minor tasso di mutazione KRAS e BRAF tra questo gruppo. C’è controversia sulle differenze di sopravvivenza tra i gruppi di età più giovani e più anziani; una grande revisione ha riportato tassi di sopravvivenza globale a 10 anni del 38,6% e 56,9% per i pazienti AYA e OA. Tutta la letteratura indica il ritardo nella diagnosi come la ragione del peggiore risultato clinico nei pazienti più giovani.
Segnaliamo qui un caso di un uomo di 20 anni a cui è stato diagnosticato un adenocarcinoma del colon a cellule ad anello di castone in stadio IVB (T4 N2 M1, con carcinomatosi peritoneale). Esaminiamo la letteratura su questo sottotipo e forniamo la direzione per gli sforzi di ricerca futuri.
2. Case Report
Un uomo bianco di 20 anni con una storia medica di asma e disturbo da deficit di attenzione iperattivo ha presentato un nuovo dolore addominale al quadrante inferiore destro con nausea e vomito associati nel settembre 2012. Non aveva una storia familiare significativa di malattia. Si è sottoposto a colonscopia, che ha mostrato una massa circonferenziale di aspetto maligno alla flessura epatica. L’ambito non poteva passare attraverso la massa. La biopsia ha rivelato un adenocarcinoma poco differenziato a cellule ad anello con castone. Una tomografia computerizzata (TC) dell’addome e della pelvi ha mostrato un’area irregolare di ispessimento della parete intestinale alla flessura epatica con adenopatia associata, senza evidenza di malattia metastatica a distanza. Il livello di antigene carcinoembrionale del paziente era nella norma.
Il paziente è stato successivamente sottoposto a laparotomia esplorativa. I risultati intraoperatori hanno rivelato un’isola di noduli peritoneali aderenti all’omento e che costellano il peritoneo lungo il canale pericolico destro. Pertanto, l’emicolectomia destra estesa con omentectomia totale e peritonectomia parziale è stata eseguita, e l’analisi patologica dei campioni chirurgici ha confermato la diagnosi di adenocarcinoma poco differenziato a cellule ad anello con penetrazione alla superficie sierosa (Figura 1). Sette dei 44 linfonodi regionali erano coinvolti, e un campione di peritonectomia ha confermato la carcinomatosi. Sono stati riportati anche cinque polipi amartomatosi al colon ascendente. Pertanto, al paziente è stato diagnosticato un cancro al colon in stadio IVB (T4 N2 M1, con carcinomatosi peritoneale).
Un’analisi basata sul sequenziamento di prossima generazione di 46 geni ha mostrato mutazioni del gene TP53 e SMAD4, ma i geni STK11, PTEN, KRAS, NRAS e BRAF erano wild-type. Le mutazioni sono state rilevate nel codone 361, esone 9 del gene SMAD4, e nel codone 273, esone 8 del gene TP53. A causa dei polipi amartomatosi e della precoce età di insorgenza, è stato eseguito il sequenziamento germinale di BMPR1 e SMAD4, ma questo non ha dimostrato alcuna mutazione. Il test di instabilità dei microsatelliti mediante reazione a catena della polimerasi e immunoistochimica ha dimostrato la stabilità dei microsatelliti.
Data la carcinomatosi, nonostante la mancanza di malattia radiograficamente valutabile, il paziente è stato trattato con il regime FOLFOX (acido folinico, fluorouracile, oxaliplatino) e bevacizumab. Una valutazione di ristadiazione con TAC toracica e addominale dopo 11 cicli di trattamento ha mostrato una progressione delle metastasi peritoneali. Il trattamento è stato quindi cambiato al regime FOLFIRI (acido folinico, fluorouracile, irinotecan) più cetuximab. Gli studi di ristadiazione dopo 6 cicli hanno mostrato una malattia progressiva nel peritoneo. Il trattamento è stato cambiato in regorafenib. Circa 6 settimane dopo, nel dicembre 2013, il paziente ha sviluppato un’ostruzione intestinale nonostante il trattamento. Si pensava che l’ostruzione fosse localizzata e fu pianificata una resezione palliativa di una porzione del piccolo intestino. Tuttavia, l’evidenza della progressione della malattia sulla TAC di ristadiazione ha escluso le opzioni chirurgiche. Il performance status del paziente è diminuito in seguito, ed è stato trasferito alle cure di supporto. Il paziente è stato messo in PCA idromorfone ed è stato dimesso per le cure di ospizio.
3. Discussione
L’adenocarcinoma classico è il sottotipo istologico più comune di CRC, mentre il sottotipo mucinoso rappresenta il 10-20% e il sottotipo a cellule ad anello con castone lo 0,9-4% dei casi di CRC. Tuttavia, la differenziazione mucinosa può essere trovata nel 6,5-30,6% e l’istologia ad anelli di sigillo può essere trovata nel 3-33% nei pazienti ad esordio giovane. Anche se solo il 10% delle persone con diagnosi di CRC ha meno di 50 anni, l’incidenza in questo gruppo di età ha visto un aumento. Tra il 1992 e il 2005, l’incidenza di CRC nei giovani uomini e donne di età compresa tra i 20 e i 49 anni è aumentata a tassi annuali dell’1,5% e dell’1,6%, rispettivamente. Le caratteristiche istopatologiche e il comportamento clinico dei pazienti AYA CRC hanno dimostrato di essere distinti da quelli del CRC negli adulti più anziani, dove i pazienti AYA CRC hanno tassi più elevati di sindromi CRC ereditarie e malattie infiammatorie intestinali e un tasso inferiore di polipi. Inoltre, è più probabile che presentino una malattia in stadio III o IV, invasione angiolinfatica, invasione perineurale, adenocarcinoma a cellule ad anello di Sigillo e localizzazione distale dei tumori. La maggior parte di essi includeva il CRC ereditario che potrebbe confondere il vero risultato portando a risultati contrastanti. Un’ampia analisi basata sulla popolazione con i dati SEER ha riportato un tasso di sopravvivenza equivalente o migliore rispetto ai pazienti più anziani; tuttavia, alcuni hanno riferito che non c’è significatività nell’OS o nella sopravvivenza libera da recidiva nei due gruppi, mentre alcuni hanno dimostrato risultati scadenti nel gruppo a esordio precoce. Più recentemente, Fu et al. hanno riportato una OS a 10 anni più bassa nei pazienti CRC sotto i 35 anni rispetto a quelli sopra i 35 anni (38,6% contro 56,9%, ) in analisi univariata. Tuttavia, questo effetto non era statisticamente significativo nell’analisi multivariata dopo la correzione per lo stadio del tumore ().
Uno studio di pazienti CRC da SEER 9 Registries Data ha mostrato che l’incidenza di istologia a cellule ad anello con castone era 3,2% nei pazienti <40 anni di età e 1,4% nei pazienti di età compresa tra 40 e 50 anni . Questo sottotipo istologico si distingue dal tipico adenocarcinoma per l’eccesso di mucina all’interno del tumore. Occasionalmente, la mucina si accumula intracellularmente in questi tumori e sposta il nucleo, il che si traduce in un aspetto ad anello di Sigillo delle cellule. Il carcinoma a cellule ad anello con castone è definito dalla presenza di questa caratteristica morfologica distintiva in più del 50% del tumore. Il carcinoma a cellule ad anello con castone (SRCC) è stato associato alla giovane età, allo stadio avanzato del tumore alla presentazione, a metastasi linfonodali a distanza e a modelli molecolari distinti, come un alto tasso di instabilità dei microsatelliti e mutazioni del gene BRAF e un basso tasso di mutazioni del gene KRAS. Chew et al. e Börger et al. hanno dimostrato che il SRCC è associato a stadi T più alti, un’invasione linfonodale più frequente e una prognosi significativamente peggiore rispetto agli adenocarcinomi e ai carcinomi mucinosi. Un grado più elevato di instabilità dei microsatelliti è associato a un esito migliore. Il nostro paziente ha dimostrato la stabilità dei microsatelliti; quindi la presentazione dello stadio IV non era sorprendente.
La superficie peritoneale è un sito comune di metastasi per CRC, che si verifica nel 13% dei pazienti. Le metastasi peritoneali sincrone da CRC sono più comuni tra i pazienti giovani e quelli con stadio T avanzato, adenocarcinoma mucinoso, tumori del lato destro e tumori scarsamente differenziati. L’SRCC metastatizza più frequentemente nel peritoneo (38,7%) e solo raramente nel fegato o nel polmone (2,9%), il che è opposto alla tendenza osservata nelle metastasi degli adenocarcinomi tipici. La propensione del SRCC alla semina peritoneale è stata spiegata dall’eccessiva produzione di muco sotto pressione, che permette alle cellule tumorali di attraversare la parete intestinale per entrare nella cavità peritoneale. Inoltre, la SRCC mostra un’espressione significativamente ridotta della molecola di adesione cellulare E-caderina, che forma complessi E-caderina-catenina che mantengono la polarità delle cellule epiteliali. La perdita di E-caderina porta alla dedifferenziazione epiteliale e all’acquisizione di un fenotipo mobile o infiltrativo. Altri siti di metastasi che sono più comuni al SRCC rispetto all’adenocarcinoma includono il cuore, l’osso, il pancreas e la pelle. Il tasso più basso di metastasi al fegato/polmone nel SRCC è probabilmente responsabile del tasso di successo molto più basso della resezione curativa nei pazienti SRCC. La chemioterapia nei pazienti con metastasi peritoneali può non produrre gli stessi risultati dei pazienti con metastasi ematogene, portando a scarsi risultati nei pazienti con malattia avanzata, che hanno una durata mediana di sopravvivenza di circa 6 mesi. Tutti i casi di SRCC con diffusione peritoneale hanno riportato una rapida progressione della malattia nonostante la chemioterapia sistemica e intraperitoneale. Una recente revisione ha concluso che, a causa della sua aggressività, la presenza di istologia ad anelli di sigillo può essere una controindicazione relativa alla chirurgia citoriduttiva con chemioterapia intraperitoneale ipertermica (CRS + HIPEC). Questo indica attualmente un vicolo cieco terapeutico per i pazienti SRCC con carcinomatosi peritoneale e un’area significativa per la ricerca futura.
Le informazioni sono scarse sul carcinoma a cellule ad anello con castone, e meno di 20 casi sono stati discussi in letteratura, come mostrato nella Tabella 1.
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| N/A: non applicabile. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nel nostro paziente, data la precoce insorgenza della malattia, è stata considerata una sindrome genetica predisponente. La stabilità dei microsatelliti del tumore ha ridotto significativamente la probabilità della sindrome di Lynch, che è la causa più comune di CRC ereditario. Poiché nel nostro paziente sono stati identificati più polipi amartomatosi, sono state considerate le malattie ereditarie dei polipi amartomatosi, che comprendono la sindrome da poliposi giovanile, la sindrome di Peutz-Jeghers e la malattia di Cowden. I geni STK11 e PTEN erano wild-type e nessuna caratteristica clinica suggeriva la sindrome di Peutz-Jeghers o la malattia di Cowden. Anche se il gene SMAD4 era mutato nel tumore, non era mutato nel campione di sangue, e non sono state trovate neanche mutazioni del gene BMPR1. Entrambe queste mutazioni del gene possono essere identificate nel 20% dei pazienti con poliposi giovanile ereditata in modo autosomico-dominante; pertanto, è improbabile che questo paziente abbia una sindrome da poliposi giovanile. Inoltre, il paziente non aveva polipi giovanili in qualsiasi altra parte del tratto gastrointestinale e nessuna storia familiare di sindrome di poliposi giovanile. Tuttavia, non possiamo escludere completamente la possibilità di queste malattie.
4. Conclusione
Abbiamo riportato un caso raro e aggressivo di adenocarcinoma a cellule ad anello con metastasi peritoneali. A causa della relativa rarità del sottotipo istologico a cellule ad anello con castone, le caratteristiche molecolari e cellulari stanno appena iniziando ad accumularsi nella nostra conoscenza attuale. Questa casistica evidenzia la necessità di ulteriori studi sul panorama biologico e molecolare di questa malattia.
Interessi concorrenti
Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.