OMIM Entry – # 545000 – MYOCLONIC EPILEPSY ASSOCIATED WITH RAGGED-RED FIBERS; MERRF

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché questa sindrome rappresenta un fenotipo che può essere prodotto dalla mutazione in più di 1 gene mitocondriale, ad es, MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Le caratteristiche della sindrome MERRF sono state anche associate alla mutazione nel gene MTND5 (516005).

Fukuhara et al. (1980) hanno fornito un primo rapporto di epilessia mioclonica associata a fibre rosse stracciate (MERRF). Per le caratteristiche cliniche dettagliate, vedere GENETICA MOLECOLARE

Rosing et al. (1985) hanno descritto una famiglia estesa in cui molti membri hanno mostrato questa combinazione di anomalie che va sotto il nome acronimico di sindrome MERRF. L’eredità autosomica dominante, autosomica recessiva e X-linked potrebbe essere esclusa. La variabilità di espressione e le caratteristiche variabili dell’eredità erano coerenti con la mutazione nel DNA mitocondriale. Lo spettro clinico è stato considerato compatibile con il modello di proporzionalità di mtDNA mutante e wildtype. I livelli sierici di piruvato o piruvato e lattato erano elevati.

Anche se il difetto genetico viene trasmesso attraverso la linea materna, il fenotipo clinico varia notevolmente all’interno di un pedigree, coerentemente con una popolazione eteroplasmatica di mtDNA, alcuni dei quali sono wildtype e altri mutanti. Nel muscolo scheletrico, il difetto biochimico è spesso segmentale (Matsuoka et al., 1991), suggerendo una distribuzione non casuale di mtDNA mutanti e wildtype all’interno di una cellula muscolare.

Una mutazione specifica nel DNA mitocondriale fu dimostrata per la prima volta da Shoffner et al. (1990) (MTTK, 590060.0001). La mutazione da A a G al nucleotide 8344 rappresenta l’80-90% dei casi di MERRF (Shoffner e Wallace, 1992). Biochimicamente, la mutazione produce carenze multiple nei complessi enzimatici della catena respiratoria, coinvolgendo soprattutto la NADH-CoQ reduttasi (complesso I) nella citocromo c ossidasi (COX) (complesso IV), coerente con un difetto di traduzione di tutti i geni codificati nel mtDNA (Wallace et al., 1988; Bindoff et al., 1991). Chomyn et al. (1991) hanno dimostrato che il trasferimento di mtDNA portatori della mutazione a linee cellulari umane prive del proprio DNA mitocondriale ha portato a un grave difetto nella traduzione mitocondriale nelle cellule riceventi, indipendentemente dal background nucleare, il che implica che la mutazione del tRNA è sufficiente a causare la malattia.

Holme et al. (1993) hanno riportato una donna con lipomi multipli simmetrici (MSL; vedi 151800) nella zona del collo e delle spalle associati ad una mutazione eteroplasmatica c.8344A-G nel gene MTTK (590060.0001). Suo figlio, che portava anche la mutazione, aveva la sindrome MERRF; la madre non aveva segni di sindrome MERRF. La frazione di mtDNA mutante nella donna variava tra il 62% e l’80% in fibroblasti cutanei in coltura, linfociti, tessuto adiposo normale e muscoli, mentre la frazione di mtDNA mutante nei lipomi variava dal 90 al 94%. L’esame ultrastrutturale dei lipomi ha rivelato numerosi mitocondri e inclusioni dense di elettroni in alcuni adipociti. Holme et al. (1993) hanno concluso che la mutazione può direttamente o indirettamente perturbare il processo di maturazione degli adipociti, aumentando il rischio di formazione di lipomi.

In diversi membri affetti di una famiglia sarda di 3 generazioni con una sindrome ereditata maternamente caratterizzata da caratteristiche di MERRF e MELAS (540000), Zeviani et al. (1993) hanno identificato una mutazione nel gene MTTK (590060.0002). La quantità relativa di mtDNA mutante nel muscolo era correlata alla gravità della presentazione clinica. Le caratteristiche cliniche includevano epilessia mioclonica, sordità neurale, atassia ed episodi simili all’ictus.

In una madre e una figlia con sindrome di sovrapposizione MERFF/MELAS, Nakamura et al. (1995) hanno identificato una mutazione eteroplasmica nel gene MTTS1 (590080.0001). Il probando nel loro studio era una donna di 26 anni mentalmente ritardata che aveva avuto attacchi epilettici dall’età di 15 anni. All’età di 20 anni, si sono sviluppati chiari sintomi della sindrome MERRF, tra cui crisi miocloniche, crisi tonico-cloniche generalizzate e disturbi parossistici dell’udito. Ha anche mostrato deterioramento mentale, debolezza atrofia muscolare e atassia troncale. I livelli di lattato sia nel sangue che nel liquido cerebrospinale erano elevati. La TAC del cervello ha mostrato atrofia cerebrale e calcificazione bilaterale dei gangli della base. Le biopsie muscolari hanno mostrato molte fibre rosse irregolari e mitocondri anormali con criste concentriche. La madre era una donna di 55 anni che aveva scatti mioclonici delle braccia e crisi generalizzate dall’età di 37 anni. All’età di 47 anni era moderatamente demente. La debolezza muscolare e l’atassia non erano evidenti. La TAC cerebrale ha rivelato una calcificazione dei gangli della base e un’atrofia bilaterale del lobo occipitale. All’età di 55 anni, ha sviluppato la cecità dopo un episodio di sequestro generalizzato, e da allora in poi è stato costretto a letto e gravemente demente; il fenotipo ha suggerito l’ictus come episodi coerenti con la sindrome MELAS.

Melone et al. (2004) hanno segnalato un uomo di 20 anni che ha sperimentato improvviso mal di testa emicranico e vomito, seguito da emiparesi sinistra ed emianopia omonima laterale. Anche le convulsioni si sono verificate. Il quadro clinico era coerente con la sindrome di MELAS. All’età di 25 anni, ha sviluppato il mioclono e l’atassia, suggerenti la progressione alla sindrome di MERRF. Sua madre aveva mostrato simili episodi simil-ictus ed era morta all’età di 36 anni. La biopsia muscolare del probando ha mostrato la proliferazione mitocondriale anormale e le fibre COX-negative. L’analisi genetica ha identificato una mutazione eteroplasmica nel gene MTTH (590040.0003).

Mancuso et al. (2004) hanno riportato una donna italiana con la sindrome MERRF che ha avuto attacchi di panico all’età di 11 anni. A vent’anni ha sviluppato emicrania e mioclono progressivo degli arti. Nei suoi trent’anni, ha avuto intolleranza all’esercizio fisico, perdita di equilibrio e problemi di memoria, e più tardi ha sviluppato una perdita uditiva neurosensoriale bilaterale e lievi deficit cognitivi. Altre caratteristiche includevano bassa statura, pes cavus, atassia e lieve oftalmoparesi. La biopsia del muscolo scheletrico ha mostrato fibre multiple COX-negative e fibre rosse irregolari. L’analisi genetica ha identificato una mutazione eteroplasmica nel gene MTTF (590070.0002).

Blakely et al. (2009) hanno riferito di una donna che ha sviluppato scatti mioclonici e convulsioni generalizzate all’età di 27 anni, una perdita uditiva neurosensoriale bilaterale acuta all’età di 37 anni, ha subito un intervento di cataratta bilaterale all’età di 39 anni e ha mostrato una progressiva perdita di equilibrio e debolezza delle braccia all’età di 47 anni. L’esame fisico all’età di 49 anni ha mostrato alcuni cambiamenti pigmentari della retina, disartria, debolezza muscolare prossimale e atassia cerebellare. La biopsia del muscolo scheletrico ha mostrato carenza di COX e fibre rosse irregolari, coerenti con l’accumulo mitocondriale. L’analisi genetica ha identificato una mutazione eteroplasmica nel gene MTTP (590075.0003). La mutazione ha segregato con l’attività del citocromo c ossidasi in singole fibre muscolari.