アミオダロンによる甲状腺障害：臨床レビュー｜Postgraduate Medical Journal

アミオダロンによる甲状腺中毒症

アミオダロンによる甲状腺中毒症（AIT）はアミオダロン慢性投与患者の2～12%に発生する。 いくつかの研究によると、その発生率は人口の食事性ヨウ素摂取量によって異なる；AITはヨウ素摂取量の少ない地域（例、中央ヨーロッパ）で優勢で、ヨウ素が豊富な地域（例、北米および英国）ではむしろ珍しい。371129 しかし、ヨウ素摂取量が中程度で十分な地域に住む、甲状腺正常者を含むオランダ研究において、AITの発生率はAIHの2倍に達した30。 甲状腺機能低下症と同様に、アミオダロンの1日または累積投与量と甲状腺中毒症の発生率との間には関係がない。

既存の甲状腺異常のある患者では、甲状腺中毒症はヨードによる甲状腺ホルモン過剰合成（タイプI AIT）から生じると考えられている。 その病因は、結節性甲状腺腫、自律性結節、潜在性バセドウ病などの異常な甲状腺に対するヨウ素過負荷の影響に関連している。 甲状腺のヨウ素の取り扱いを制御する内在性の自己調節機構の変化により、ヨウ素過多の影響を受けやすい人において、甲状腺機能亢進症が発生する。 これはヨードバセドー現象の一例であり、風土病のヨード欠乏性甲状腺腫の患者がヨードにさらされると甲状腺機能亢進症になるのと同様である。 37

一見正常な甲状腺を持つ患者では、甲状腺中毒症は甲状腺の損傷とそれに伴う前駆体甲状腺ホルモンの循環への放出に起因する(II型AIT)。 アミオダロンはFRTL-5甲状腺細胞に対して細胞毒性を示すことがin vitroの研究で示されていた。この効果は、デキサメタゾンまたは過塩素酸塩による治療で阻害された33。同様に、中程度から重度の濾胞損傷および破壊が、II型AIT患者から得た甲状腺の病理組織学研究において示された3334。 3536

II型AIT患者における甲状腺中毒症は通常自己限定的であり、これはアミオダロンの用量依存的な細胞毒性作用によって説明されるかもしれない。 甲状腺内アミオダロン濃度がある閾値を超えると、細胞障害により甲状腺の内容物が血流に漏出し、甲状腺中毒症に至る。 アミオダロンの甲状腺内濃度も低下し、修復と甲状腺機能回復が可能になる37。時に、広範な濾胞損傷により、ラエボサイロキシン代用を必要とする甲状腺機能低下症が生じることがある38。

臨床的特徴と診断

アミオダロン治療中の患者が原因不明の体重減少、発汗、振戦、洞性頻脈または基礎疾患である心疾患の悪化を起こした場合、甲状腺中毒症が疑われる。 同様に、心房頻拍や心房細動などの上室性不整脈が新たに発生した場合にも、AITを検討する必要があります。 I型とII型AITを区別する特徴は表3に要約されている；しかしながら、両方の病理学的過程が同じ腺に共存することがあると認識されるべきである。 I型AITの患者は通常、多結節性またはびまん性の甲状腺腫を有するが、II型AITの患者は、検査で小さな圧痛のある甲状腺腫を有する場合がある。 しかし、患者は甲状腺中毒症の古典的な症状を示さないことがあり、圧痛のある甲状腺腫を持つ患者では、亜急性甲状腺炎と混同されることがある。 甲状腺中毒症の発症は、しばしば予測不可能である。その発症は、通常、先行する不顕性生化学的所見を伴わずに突然、爆発的に起こる371130。 したがって、患者に甲状腺中毒症の特徴に注意し、速やかに治療を受けるよう教育することが重要である。

Thyrotoxicosis is diagnostic by a marked in serum level of free T4 (or high total T4 and free thyroxine index)生物学的診断。 血清TSHはしばしば検出不可能なレベルまで抑制されている。 血清T3値は上昇または正常であり、T4中毒を示すことがAITの特徴の1つである。 AITの2つの型の区別は必ずしも可能ではないが、最も適切な治療法を決定するために有用である。 甲状腺 RAIU 検査は、24 時間の取り込みが通常 I 型 AIT 患者では正常か高値、II 型 AIT 患者では低値か抑制されているため、この点で有用である。3536 最近の研究では、カラーフロードプラ超音波検査が 2 型 AIT の区別を迅速にできることがわかった。 41

TREATMENT

甲状腺ホルモン補充で比較的簡単に治療できる甲状腺機能低下症とは異なり、甲状腺機能亢進症の治療は難しいことがあり、治療戦略は個別に調整する必要がある。 軽度の甲状腺中毒症で、基礎となる甲状腺が正常な患者や小さな甲状腺腫の患者では、アミオダロンを中止すると甲状腺機能亢進症は急速に治まることが多い。 逆に、甲状腺に異常のある患者では、アミオダロン中止後数ヵ月たっても甲状腺中毒症が持続することがある。1139 アミオダロンの中止は、基礎にある不整脈が生命を脅かすものではなく、代替薬で十分にコントロールできる場合にのみ実行可能である。 アミオダロンの中止に加えて、甲状腺中毒症の最終的な治療には、チオナマイド、高用量コルチコステロイド、過塩素酸塩、リチウム、プラズマフェレーシス、手術の使用が含まれる

AIT患者の内科的治療は、ボックスFB2にまとめられている。 甲状腺に異常があり、重度の甲状腺中毒症（I型AIT）の患者では、甲状腺ホルモン合成を阻害するためにチオナミドを使用することができる。 しかし、甲状腺内ヨウ化物濃度が高いとチオナマイドの効果が低いため、高用量が必要である(例えば、カルビマゾールまたはメチマゾール40-60mg/日、あるいはプロピルチオウラシル100-150mg qid)。 373642 研究者の中には、アミオダロン治療を受けている間は、甲状腺ホルモン合成の完全または部分的な阻害を維持するために抗甲状腺薬を継続し、甲状腺機能低下症が発症したらレボチロキシンで代替することを好むものもいる43。 時々、治療された患者は抗甲状腺薬をやめた後でも甲状腺機能低下症のままかもしれない42

もし甲状腺中毒症状がひどいかチオナマイドで十分に治療できない場合は、過塩素酸カリウム（250mg 6時間ごと）を加えて効果的にコントロールすることが可能だ。 過塩素酸塩は、Na+/I-synporterに対する効果により、ヨウ化物が甲状腺に入るのを競合的にブロックするが、ヨウ素化プロセス自体には影響を与えない44。 過塩素酸カリウムとメチマゾールの組み合わせ治療は、重度の甲状腺中毒症の患者に特に有効であると思われるが、これはおそらく過塩素酸塩が甲状腺へのヨウ素の能動輸送を阻害し、メチマゾールが甲状腺内ホルモンの合成をブロックするためである394345。過コレートをテーピングして4～6週間後に停止し、その間メチマゾールはユーティリズム回復まで継続しなければならない。 44

甲状腺中毒症がコントロールできない場合、または悪化した場合は、高用量のグルココルチコイド療法が有効であろう。 ステロイドは5′-デイオジナーゼ活性を阻害することによって、またおそらく甲状腺に直接作用することによっても役立つ。 しかし、高用量のステロイドに伴う副作用が、この選択肢の魅力を減じている。 さらに、ステロイドの投与量を減らすことは、甲状腺中毒症の再発と関連する可能性がある。73646

明らかに正常な甲状腺を持つ患者（II型AIT）では、甲状腺中毒症は通常一時的で、アミオダロンの中止で治る。 1137しかし、コルチコステロイド（例：プレドニゾン40-60mg/日）による治療は、この炎症性または破壊性の甲状腺炎からの回復を早めることになる。 24人の連続した患者の研究では、メチマゾールと過塩素酸カリウムの組み合わせで治療したI型AIT患者の平均4週間に対し、プレドニゾンで治療したII型AIT患者では平均8日後に正常な血清フリーT3濃度に達した36

より最近では、より重度の甲状腺中毒症のAIT患者に炭酸リチウムを使用すると、より迅速に甲状腺機能を正常化できることがわかってきている。 AIT患者21人を対象としたこの研究では、リチウムとプロピルチオウラシルを併用した患者の甲状腺機能が正常に戻るまでの経過は一様に4〜5週間であったのに対し、プロピルチオウラシル単独投与患者では平均10週間以上かかった。47 リチウムは、甲状腺ホルモン放出を阻害することに加え、甲状腺ホルモン産生にも影響すると考えられている。 上記の研究では、すべての被験者からアミオダロンが中止されたため、アミオダロン治療の継続が必要な患者において、リチウム治療の有効性が保たれているかどうかを調べるには、さらなる研究が必要である。 炭酸リチウム療法に伴う潜在的な合併症を避けるため、血清リチウム濃度を治療範囲（0.6-1.2mEq/l）に維持するために、治療薬物モニタリングが行われる必要があります。48

甲状腺中毒症の症状緩和のためのβ-アドレナリン拮抗薬の補助的使用は、心筋機能が低下している患者では禁忌である場合があることを認識することが重要であり、さらにアミオダロンとの併用は徐脈および洞停止を引き起こす可能性がある11。 患者が内科的治療で改善せず、アミオダロンの中止が現実的でない状況では、甲状腺全摘術またはほぼ全摘術がより適切であろう。 4950

放射性ヨードは、一般にAIT患者の治療には有効ではない。なぜなら、一般にヨウ化物濃度が高いと、放射性同位元素の甲状腺への取り込みが十分にできないからである11。 しかし、境界線上のヨウ素欠乏地域では、びまん性または結節性甲状腺腫の患者は、AITが存在するにもかかわらず、正常または高いRAIUを示す場合がある40。 医学的治療に抵抗性の重度の甲状腺中毒症を改善するために、必ずしも成功するとは限らないが、プラズマフェレーシスも時折試みられている5152

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