Abstract
Colorectale kanker (CRC) blijft de op één na belangrijkste oorzaak van sterfte aan kanker in de Verenigde Staten. Terwijl een afname is waargenomen in de oudere populatie, is het voorkomen van CRC in de adolescente en jong volwassen (AYA) populatie toegenomen in de afgelopen twee decennia. De histopathologische kenmerken en het klinisch gedrag van CRC bij AYA patiënten blijken te verschillen van die van CRC bij oudere volwassenen. De zeldzamere subtypes van CRC zoals mucineus adenocarcinoom en signet-ring cel carcinoom zijn geassocieerd met een slechtere prognose in vergelijking met de meer voorkomende subtypes. Hier wordt een 20-jarige man beschreven bij wie een stadium IVB (T4 N2 M1, met peritoneale carcinomatose) signet-ring cel adenocarcinoom van het colon werd vastgesteld. De schaarste aan informatie over deze zeldzamere subtypes verdient verdere studie en onderzoek.
1. Inleiding
Colorectale kanker is de derde meest voorkomende kanker wereldwijd en de tweede belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen in de Verenigde Staten. De incidentie van CRC in de adolescente en jongvolwassene (AYA) populatie is de laatste twee decennia toegenomen en is recentelijk in verschillende landen als een algemeen probleem naar voren gekomen . De histopathologische kenmerken en het klinisch gedrag van AYA CRC patiënten blijken te verschillen van die van CRC bij oudere volwassenen. Chang et al. rapporteerden een grote serie van AYA studie tot op heden dat early-onset (<40 jaar) CRC vaker ofwel gepresenteerd met of ontwikkeld metastatische (45% versus 25%, ) en overwegend sigmoid colon en rectum () . Bovendien vertoonden vroeg ontstane CRC veel vaker ongunstige histologische factoren, waaronder de frequentie van signet-ring celdifferentiatie (13% versus 1%), perineurale invasie (29% versus 11%, ), en veneuze invasie (22 versus 6%) in vergelijking met patiënten > 40 jaar oud. Meer recent werden CRC-patiënten in de National Cancer Data Base van 1998 tot 2011 gegroepeerd in pediatrische (</=21 jaar), beginnende volwassen (22-50), en oudere volwassen (>50) patiënten . In dit cohort was de pediatrische histologie vaker signet-ring, mucineus, en slecht gedifferentieerd. De initiële behandeling was meestal chirurgie, maar patiënten </=50 hadden meer kans op bestraling (Ped: 15,1%, EA: 18,6%, en OA: 9,2%) en chemotherapie (Ped: 42,0%, EA: 38,2%, en OA: 22,7%). Kinderen en oudere volwassenen vertoonden een slechtere algemene overleving na 5 jaar in vergelijking met vroeg ontstane volwassenen. Gecorrigeerd voor covariaten, was leeftijd </=21 een significante voorspeller van sterfte voor colon- en rectumkanker (colon HR: 1,22, rectum HR: 1,69) .
De moleculaire verandering van vroeg ontstane CRC is niet goed bestudeerd. Gegevens meestal gemeld MSI status die in vroege-onset had een hogere mate van MSI-H . Gegevens over andere genen mutatie zijn schaars, sommige melden een lager percentage van KRAS en BRAF mutatie in deze groep. Er is controverse over de verschillen in overleving tussen jongere en oudere leeftijdsgroepen; een grote review meldde 10-jaars overlevingspercentages van 38,6% en 56,9% voor AYA en OA patiënten. Alle literatuur wijst op de vertraging in de diagnose als de reden voor de slechtere klinische uitkomst bij jongere patiënten.
Hier melden wij een geval van een 20-jarige man die werd gediagnosticeerd met stadium IVB signet-ring cel adenocarcinoom van het colon (T4 N2 M1, met peritoneale carcinomatose). We bespreken de literatuur over dit subtype en geven richting aan voor toekomstig onderzoek.
2. Case Report
Een 20-jarige blanke man met een medische voorgeschiedenis van astma en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit presenteerde zich in september 2012 met nieuw ontstane buikpijn in het rechteronderkwadrant met bijbehorende misselijkheid en braken. Hij had geen significante familiegeschiedenis van ziekte. Hij onderging een colonoscopie, die een circumferentiële kwaadaardig lijkende massa ter hoogte van de hepatische flexuur liet zien. De scoop kon niet door de massa heen. Biopsie toonde een slecht gedifferentieerd signet-ring cel adenocarcinoom. Een computertomografie (CT) scan van de buik en het bekken toonde een onregelmatige verdikking van de darmwand ter hoogte van de leverflexuur met geassocieerde adenopathie, zonder aanwijzingen voor metastatische ziekte op afstand. Het carcino-embryonaal antigeenniveau van de patiënt was binnen het normale bereik.
De patiënt onderging vervolgens een exploratieve laparotomie. Intraoperatieve bevindingen toonden een eiland van peritoneale knobbeltjes die aan het omentum kleefden en het peritoneum langs de rechter pericolische goot bestikten. Daarom werd een uitgebreide rechter hemicolectomie met totale omentectomie en gedeeltelijke peritonectomie uitgevoerd, en pathologische analyse van de chirurgische specimens bevestigde de diagnose van slecht gedifferentieerd signet-ring cel adenocarcinoom aan de leverflexuur met penetratie tot het serosale oppervlak (figuur 1). Zeven van de 44 regionale lymfeklieren waren betrokken, en een peritonectomiemonster bevestigde carcinomatose. Vijf hamartomateuze poliepen in het colon ascendens werden ook gerapporteerd. Daarom werd bij de patiënt stadium IVB colonkanker (T4 N2 M1, met peritoneale carcinomatose) vastgesteld.
Een next-generation sequencing-gebaseerde analyse van 46 genen toonde TP53 en SMAD4 genmutaties, maar STK11, PTEN, KRAS, NRAS, en BRAF genen waren wild-type. Mutaties werden gedetecteerd in codon 361, exon 9 van het SMAD4-gen, en in codon 273, exon 8 van het TP53-gen. Vanwege de hamartomateuze poliepen en de vroege leeftijd van de ziekte, werd germline sequencing van BMPR1 en SMAD4 uitgevoerd, maar dit toonde geen mutaties aan. Microsatelliet instabiliteitstesten door polymerase kettingreactie en immunohistochemie toonden microsatelliet stabiliteit aan.
Gezien de carcinomatose, ondanks het ontbreken van radiografisch evalueerbare ziekte, werd de patiënt behandeld met het FOLFOX-regime (folinezuur, fluorouracil, oxaliplatin) en bevacizumab. Een nieuwe evaluatie met borst- en buik CT na 11 behandelingscycli toonde progressie van de peritoneale metastasen. De behandeling werd vervolgens gewijzigd in het FOLFIRI-regime (folinezuur, fluorouracil, irinotecan) plus cetuximab. Uit de onderzoeken na 6 cycli bleek progressieve ziekte in het peritoneum. De behandeling werd gewijzigd in regorafenib. Ongeveer 6 weken later, in december 2013, ontwikkelde de patiënte een darmobstructie ondanks de behandeling. Men dacht dat de obstructie gelokaliseerd was, en een palliatieve resectie van een deel van de dunne darm werd gepland. Er waren echter aanwijzingen voor progressie van de ziekte op de CT-scan die chirurgische opties uitsloot. De prestatiestatus van de patiënt verslechterde daarna en hij werd overgebracht naar ondersteunende zorg. De patiënt kreeg PCA-hydromorphone en werd ontslagen naar een hospice.
3. Discussie
Klassiek adenocarcinoom is het meest voorkomende histologische subtype van CRC, terwijl het mucineuze subtype goed is voor 10-20% en het signet-ring cel subtype voor 0,9-4% van de gevallen van CRC. Slijmerige differentiatie kan echter worden aangetroffen in 6,5-30,6% en signet-ring histologie kan worden aangetroffen in 3-33% bij jonge patiënten. Hoewel slechts 10% van de mensen bij wie de diagnose CRC wordt gesteld jonger is dan 50 jaar, is de incidentie in deze leeftijdsgroep gestegen. Tussen 1992 en 2005 is de incidentie van CRC bij jonge mannen en vrouwen in de leeftijdsgroep 20-49 jaar gestegen met jaarlijkse percentages van respectievelijk 1,5% en 1,6% . De histopathologische kenmerken en het klinisch gedrag van AYA CRC-patiënten blijken te verschillen van die van CRC bij oudere volwassenen, waarbij AYA CRC-patiënten een hoger percentage erfelijke CRC-syndromen en inflammatoire darmziekten hebben en een lager percentage poliepen. Bovendien presenteren zij zich vaker met stadium III of IV ziekte, angiolymfatische invasie, perineurale invasie, signet-ring cel adenocarcinoom, en distale tumorlocatie .
Er waren weinig literaturen over de klinische uitkomst bij AYA CRC-patiënten. De meeste van hen omvatten erfelijke CRC, die de werkelijke uitkomst zou kunnen verwarren, wat leidt tot de tegenstrijdige resultaten. Een grote populatie gebaseerde analyse met SEER gegevens rapporteerde een gelijkwaardig of beter overlevingspercentage in vergelijking met oudere patiënten; sommigen rapporteerden echter geen significantie in OS of recidief-vrije overleving in twee groepen, terwijl sommigen slechte uitkomsten aantoonden in de vroege-ontstaan groep. Meer recent meldden Fu et al. in een univariate analyse een lagere 10-jaars OS bij CRC-patiënten jonger dan 35 jaar in vergelijking met die ouder dan 35 jaar (38,6% versus 56,9%, ). Dit effect was echter niet statistisch significant in multivariate analyse na correctie voor tumorstadium ().
Een studie van CRC-patiënten uit SEER 9 Registries Data toonde aan dat de incidentie van signet-ring cell histologie 3,2% was bij patiënten <40 jaar en 1,4% bij patiënten tussen de 40 en 50 jaar . Dit histologisch subtype onderscheidt zich van het typische adenocarcinoom door de overmaat aan mucine in de tumor. Soms hoopt het mucine zich in deze tumoren intracellulair op en verdringt de kern, waardoor de cellen er als een zegelring uitzien. Signetringcelcarcinoom wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van dit onderscheidende morfologische kenmerk in meer dan 50% van de tumor. Signetringcelcarcinoom (SRCC) is in verband gebracht met jonge leeftijd, gevorderd tumorstadium bij presentatie, verre lymfekliermetastase, en verschillende moleculaire patronen zoals een hoog percentage microsatellietinstabiliteit en BRAF-genmutaties en een laag percentage KRAS-genmutaties. Chew et al. en Börger et al. toonden aan dat SRCC geassocieerd was met hogere T stadia, meer frequente nodale invasie, en significant slechtere prognose dan adenocarcinomen en mucineuze carcinomen . Een hogere graad van microsatellietinstabiliteit is geassocieerd met een betere uitkomst. Onze patiënte vertoonde microsatellietstabiliteit; vandaar dat de stadium IV presentatie niet verrassend was.
Het peritoneale oppervlak is een veel voorkomende plaats van metastasering voor CRC, voorkomend bij 13% van de patiënten. Synchrone peritoneale metastasen van CRC komen het meest voor bij jonge patiënten en patiënten met een gevorderd T-stadium, mucineus adenocarcinoom, rechtszijdige tumoren, en tumoren die slecht gedifferentieerd zijn. SRCC metastaseert het vaakst naar het peritoneum (38,7%) en slechts zelden naar de lever of de long (2,9%), wat tegengesteld is aan de trend die gezien wordt bij metastasering van typische adenocarcinomen. De neiging van SRCC tot peritoneale uitzaaiing wordt verklaard door de overmatige productie van mucus onder druk, waardoor tumorcellen de darmwand kunnen passeren om in de peritoneale holte terecht te komen. Bovendien vertoont SRCC een sterk verminderde expressie van het celadhesiemolecuul E-cadherine, dat E-cadherine-catenine complexen vormt die de epitheliale celpolariteit in stand houden. Verlies van E-cadherine leidt tot epitheliale dedifferentiatie en verwerving van een beweeglijk of infiltratief fenotype. Andere plaatsen van metastase die vaker voorkomen bij SRCC dan bij adenocarcinoom zijn het hart, de botten, de pancreas en de huid. Het lagere percentage lever/long metastasen bij SRCC is waarschijnlijk verantwoordelijk voor het veel lagere succespercentage van curatieve resectie bij SRCC-patiënten. Chemotherapie bij patiënten met peritoneale metastasen geeft mogelijk niet dezelfde resultaten als bij patiënten met hematogene metastasen, wat leidt tot slechte resultaten bij patiënten met gevorderde ziekte, die een mediane overlevingsduur van ongeveer 6 maanden hebben. In alle gevallen van SRCC met peritoneale verspreiding is snelle ziekteprogressie gemeld, ondanks zowel systemische als intraperitoneale chemotherapie. In een recent overzicht werd geconcludeerd dat de aanwezigheid van signet-ring histologie een relatieve contra-indicatie kan zijn voor cytoreductieve chirurgie met hypertherme intraperitoneale chemotherapie (CRS + HIPEC), gezien de agressiviteit van het SRCC. Dit wijst momenteel op een therapeutisch doodlopende weg voor SRCC patiënten met peritoneale carcinomatose en een belangrijk gebied voor toekomstig onderzoek .
Informatie is schaars over signet-ring cel carcinoom, en minder dan 20 gevallen zijn besproken in de literatuur, zoals blijkt uit tabel 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N/A: niet van toepassing. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Bij onze patiënte werd, gezien het vroege begin van de ziekte, aan een predisponerend genetisch syndroom gedacht. De microsatellietstabiliteit van de tumor verminderde de waarschijnlijkheid van het Lynch syndroom, de meest voorkomende oorzaak van erfelijk CRC, aanzienlijk. Omdat meerdere hamartomateuze poliepen werden geïdentificeerd bij onze patiënt, werden erfelijke hamartomateuze poliepziekten, waaronder juveniele polyposis syndroom, Peutz-Jeghers syndroom, en de ziekte van Cowden, overwogen. De STK11 en PTEN genen waren wild-type, en geen klinische karakteristieken wezen op het Peutz-Jeghers syndroom of de ziekte van Cowden. Hoewel het SMAD4 gen gemuteerd was in de tumor, was het niet gemuteerd in het bloedmonster, en BMPR1 genmutaties werden ook niet gevonden. Beide genmutaties kunnen worden geïdentificeerd bij 20% van de patiënten met autosomaal-dominant overervende familiaire juveniele polyposis; daarom was het onwaarschijnlijk dat deze patiënt het juveniele polyposis syndroom had. Bovendien had de patiënt geen juveniele poliepen in enig ander deel van het maagdarmkanaal en geen familiegeschiedenis van juveniele polyposis syndroom. We kunnen de mogelijkheid van deze ziekten echter niet volledig uitsluiten.
4. Conclusie
Wij hebben een zeldzaam, agressief geval gemeld van vroeg-onset signet-ring cel adenocarcinoom met peritoneale metastase. Vanwege de relatieve zeldzaamheid van het signet-ring cel histologische subtype, beginnen de moleculaire en cellulaire karakteristieken zich net te accumuleren binnen onze bestaande kennis. Deze casestudie benadrukt de noodzaak van aanvullende studie van het biologische en moleculaire landschap van deze ziekte.
Belangenverstrengeling
De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling te hebben met betrekking tot de publicatie van dit artikel.