TEXT
Een nummerteken (#) wordt bij deze vermelding gebruikt omdat dit syndroom een fenotype vertegenwoordigt dat kan worden veroorzaakt door mutatie in meer dan 1 mitochondriaal gen, bijv, MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Kenmerken van het MERRF-syndroom zijn ook in verband gebracht met mutatie in het MTND5-gen (516005).
Klinische kenmerken
Fukuhara e.a. (1980) gaven een vroeg verslag van myoclonische epilepsie geassocieerd met rafelig-rode vezels (MERRF). Voor gedetailleerde klinische kenmerken, zie MOLECULAR GENETICS
Erfelijkheid
Rosing et al. (1985) beschreven een uitgebreide familie waarin veel leden deze combinatie van afwijkingen vertoonden die de acronymische benaming MERRF syndroom draagt. Autosomaal dominante, autosomaal recessieve, en X-gebonden overerving konden worden uitgesloten. Variabiliteit in expressie en variabele kenmerken van de overerving waren consistent met mutatie in het mitochondriaal DNA. Het klinische spectrum werd verenigbaar geacht met het proportionaliteitsmodel van mutant en wildtype mtDNAs. Serumspiegels van pyruvaat of pyruvaat en lactaat waren verhoogd.
Hoewel het genetisch defect via de maternale lijn wordt overgedragen, varieert het klinisch fenotype sterk binnen een stamboom, consistent met een heteroplasmatische populatie van mtDNAs, waarvan sommige wildtype en andere mutant zijn. In skeletspieren is het biochemische defect vaak segmentaal (Matsuoka et al., 1991), wat wijst op een niet-willekeurige verdeling van mutant en wildtype mtDNA’s binnen een spiercel.
Molecular Genetics
Een specifieke mutatie in het mitochondriaal DNA werd voor het eerst aangetoond door Shoffner et al. (1990) (MTTK, 590060.0001). De A-naar-G mutatie bij nucleotide 8344 is verantwoordelijk voor 80 tot 90% van de MERRF gevallen (Shoffner en Wallace, 1992). Biochemisch veroorzaakt de mutatie meerdere deficiënties in de enzymcomplexen van de ademhalingsketen, waarbij vooral NADH-CoQ reductase (complex I) en cytochroom c oxidase (COX) (complex IV) betrokken zijn, hetgeen consistent is met een defect in de translatie van alle mtDNA-gecodeerde genen (Wallace et al., 1988; Bindoff et al., 1991). Chomyn et al. (1991) toonden aan dat overdracht van mtDNA’s met de mutatie aan menselijke cellijnen zonder hun eigen mitochondriaal DNA resulteerde in een ernstig defect in de mitochondriale translatie in de ontvangende cellen, onafhankelijk van de nucleaire achtergrond, wat impliceert dat de tRNA-mutatie zelf voldoende is om de ziekte te veroorzaken.
Holme et al. (1993) meldden een vrouw met multipele symmetrische lipomen (MSL; zie 151800) in de hals en het schoudergebied, geassocieerd met een heteroplasmatische c.8344A-G mutatie in het MTTK-gen (590060.0001). Haar zoon, die ook de mutatie droeg, had het MERRF-syndroom; de moeder had geen tekenen van het MERRF-syndroom. De fractie van mutant mtDNA bij de vrouw varieerde tussen 62% en 80% in gekweekte huidfibroblasten, lymfocyten, normaal vetweefsel en spieren, terwijl de fractie van mutant mtDNA in de lipomen varieerde van 90 tot 94%. Bij ultrastructureel onderzoek van de lipomen werden talrijke mitochondriën en elektron-dense insluitsels in sommige adipocyten gevonden. Holme et al. (1993) concludeerden dat de mutatie direct of indirect het rijpingsproces van de adipocyten kan verstoren, waardoor het risico van lipoomvorming toeneemt.
In verscheidene getroffen leden van een 3-generatie Sardisch ras met een maternaal overgeërfd syndroom dat wordt gekenmerkt door kenmerken van zowel MERRF als MELAS (540000), identificeerden Zeviani et al. (1993) een mutatie in het MTTK gen (590060.0002). De relatieve hoeveelheid gemuteerd mtDNA in de spieren was gecorreleerd met de ernst van de klinische presentatie. Klinische kenmerken waren myoclonische epilepsie, neurale doofheid, ataxie, en beroerte-achtige episoden.
In een moeder en dochter met MERFF/MELAS overlappingssyndroom, identificeerden Nakamura et al. (1995) een heteroplasmatische mutatie in het MTTS1-gen (590080.0001). De proband in hun studie was een geestelijk gehandicapte 26-jarige vrouw die epileptische aanvallen had gehad sinds de leeftijd van 15 jaar. Op de leeftijd van 20 jaar ontwikkelden zich duidelijke symptomen van het MERRF syndroom, waaronder myoclonische aanvallen, gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, en paroxysmale gehoorstoornissen. Ze vertoonde ook mentale achteruitgang, spieratrofie zwakte, en truncal ataxie. Het lactaatgehalte in zowel het bloed als de cerebrospinale vloeistof was verhoogd. De CT-scan van de hersenen toonde cerebrale atrofie en bilaterale verkalking van de basale ganglia. Spierbiopten toonden veel gerafelde rode vezels en abnormale mitochondriën met concentrische cristae. De moeder was een 55-jarige vrouw die myoclonische schokken van de armen en gegeneraliseerde aanvallen had sinds de leeftijd van 37 jaar. Op de leeftijd van 47 jaar, was ze matig dement. Spierzwakte en ataxie waren niet duidelijk. De CT-scan van de hersenen toonde verkalking van de basale ganglia en bilaterale atrofie van de occipitale kwab. Op 55-jarige leeftijd werd ze blind na een episode van een gegeneraliseerde aanval, en daarna was ze bedlegerig en ernstig dement; het fenotype suggereerde beroerte-achtige episodes in overeenstemming met het MELAS-syndroom.
Melone et al. (2004) meldden een 20-jarige man die plotseling migrainerende hoofdpijn en braken ervoer, gevolgd door linker hemiparese en laterale homonieme hemianopsie. Er traden ook toevallen op. Het klinisch beeld was consistent met het MELAS syndroom. Op de leeftijd van 25 jaar ontwikkelde hij myoclonus en ataxie, wat wijst op progressie naar het MERRF syndroom. Zijn moeder had soortgelijke beroerte-achtige episoden vertoond en was op 36-jarige leeftijd overleden. Spierbiopsie van de proband toonde abnormale mitochondriale proliferatie en COX-negatieve vezels. Genetische analyse identificeerde een heteroplasmatische mutatie in het MTTH-gen (590040.0003).
Mancuso et al. (2004) rapporteerden een Italiaanse vrouw met MERRF syndroom die paniekaanvallen kreeg op de leeftijd van 11 jaar. In haar twintiger jaren ontwikkelde zij migraine en progressieve ledemaat myoclonus. In haar dertiger jaren had ze inspanningsintolerantie, verlies van evenwicht en geheugenproblemen, en later ontwikkelde ze bilateraal sensorineuraal gehoorverlies en milde cognitieve stoornissen. Andere kenmerken waren een klein gestalte, pes cavus, ataxie, en milde oftalmoparese. Biopsie van de skeletspier toonde meerdere COX-negatieve vezels en rafelige rode vezels. Genetische analyse identificeerde een heteroplasmatische mutatie in het MTTF-gen (590070.0002).
Blakely et al. (2009) meldden een vrouw die myoclonische schokken en gegeneraliseerde aanvallen ontwikkelde op de leeftijd van 27 jaar, acuut bilateraal sensorineuraal gehoorverlies op de leeftijd van 37, een bilaterale cataractoperatie onderging op de leeftijd van 39, en progressief verlies van evenwicht en armzwakte vertoonde op de leeftijd van 47 jaar. Lichamelijk onderzoek op de leeftijd van 49 jaar toonde enkele retinale pigmentaire veranderingen, dysarthrie, proximale spierzwakte, en cerebellaire ataxie. Biopsie van de skeletspier toonde COX-deficiëntie en rafelige rode vezels, consistent met mitochondriale accumulatie. Genetische analyse identificeerde een heteroplasmatische mutatie in het MTTP-gen (590075.0003). De mutatie segregeerde met cytochroom c oxidase activiteit in enkele spiervezels.