MELAS typowo ujawnia się przed 40 rokiem życia z objawami, które mogą obejmować kardiomiopatię, postępujący (obustronny) niedosłuch odbiorczy, migrenopodobne bóle głowy, nawracające wymioty, neuropatię obwodową, oftalmoplegię, retinopatię barwnikową, cukrzycę, niedoczynność przytarczyc, ataksję i niskorosłość. Wiek wystąpienia pierwszej klinicznej prezentacji epizodów udaropodobnych w MELAS jest bardzo zmienny, ale pierwsze epizody pojawiają się zwykle przed 40 rokiem życia. Chociaż MELAS jest rzadką chorobą, prezentowany przypadek ilustruje, że objawy kliniczne i wyniki badań obrazowych mogą imitować udar mózgu, najczęstszą ostrą chorobę mózgu. Wartość edukacyjna naszego przypadku polega na rozróżnieniu ustaleń na MRI mózgu, które ostatecznie doprowadziły do prawidłowej diagnozy.
U naszego pacjenta epizody podobne do udaru wystąpiły po raz pierwszy w wieku 63 lat, co jest bardzo nietypowe dla MELAS. Rzeczywiście, w literaturze znaleźliśmy tylko raporty na temat 21 pacjentów z dorosłym początkiem (wiek > 50 lat), z których tylko 8 było starszych niż 60 lat przy pierwszym wystąpieniu objawów. Rzeczywiście, u naszego pacjenta błędnie zdiagnozowano nawracające udary pochodzenia zatorowego tętniczo-tętniczego. Przebieg choroby, historia choroby, kliniczne i parakliniczne objawy encefalomiopatii mitochondrialnej i wyraźne wyniki obrazowania MR doprowadziły w końcu do podejrzenia MELAS, które zostało potwierdzone przez biopsję mięśnia i molekularne badania genetyczne.
Przeszłość medyczna pacjenta i objawy kliniczne, w tym krótki wzrost, utrata słuchu, kardiomiopatia, cukrzyca, jedna śmierć noworodka i dwa poronienia, wskazywały na mitochondriopatię. Dodatkowo, w wywiadzie rodzinnym pacjentki stwierdzono dwóch krewnych pierwszego stopnia z możliwą oligosymptomatyczną manifestacją MELAS. Wyniki badań laboratoryjnych wykazały podwyższone stężenie mleczanów w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym, jak również stężenie kinazy kreatynowej w surowicy. Ponadto u pacjenta wystąpiła niewyjaśniona hiponatremia, która wcześniej była związana z MELAS. SIADH lub upośledzenie czynności nerek zostały zidentyfikowane jako możliwe przyczyny hiponatremii w MELAS. U naszego pacjenta podejrzewaliśmy połączenie SIADH i stanu hipowolemicznego. Wreszcie, przebieg choroby ze stopniowym postępującym pogorszeniem neurologicznym spowodowanym seryjnymi epizodami udaropodobnymi był charakterystyczny dla tej choroby.
Przyczyna istnienia różnych fenotypów klinicznych z różnym wiekiem manifestacji nie jest w pełni zrozumiała. MELAS charakteryzuje się dużą zmiennością ładunku mutacji mitochondrialnych u różnych osób z tej samej rodziny dotkniętej chorobą, w różnych narządach tej samej osoby, a nawet w różnych komórkach tego samego narządu, zjawisko znane jako heteroplazmia. To wyjaśnia, dlaczego choroba, która jest dziedziczona po matce, może zostać pominięta w wywiadzie rodzinnym, dlaczego biopsja mięśnia może być negatywna i dlaczego prezentacja kliniczna może nie korelować z wynikami molekularnymi w próbkach krwi lub tkanek .
W naszym pacjencie, wyraźne ustalenia na MRI mózgu najpierw podniosły podejrzenie MELAS. Zmiany MELAS są typowo zlokalizowane w korze skroniowo-potylicznej i mogą postępować w czasie, rozszerzając się na sąsiednie obszary bez poszanowania terytoriów tętnic naczyniowych. Zarówno istota szara, jak i biała są dotknięte i pojawiają się hiperintensywne na obrazach FLAIR lub T2w jako oznaka obrzęku, co może skutkować wyraźnym efektem masy miejscowej .
Co więcej, DWI może odróżnić różne rodzaje obrzęku w obrębie tej samej zmiany MELAS, jak to miało miejsce w przypadku naszego pacjenta. Hiperintensywny sygnał DWI z odpowiadającym mu obniżeniem sygnału na mapach ADC może być obserwowany w korowych częściach zmiany i oznacza obrzęk cytotoksyczny. Warto zauważyć, że spadek dyfuzyjności jest raczej łagodny w porównaniu z ostrym niedokrwieniem i jest najprawdopodobniej wyrazem stanu obniżonej energii komórkowej. W MELAS, podobnie jak w innych encefalomiopatiach mitochondrialnych, niedobór łańcucha oddechowego z upośledzeniem fosforylacji oksydacyjnej i produkcji ATP prowadzi do dysfunkcji tkanek charakteryzujących się dużym zapotrzebowaniem na metabolizm oksydacyjny, takich jak mięśnie sercowe i szkieletowe, narząd spiralny, mózg, nerwy obwodowe i siatkówka. Komórkowa utrata energii prowadzi do zmniejszenia aktywności pompy sodowo-potasowej i innych pomp lub transporterów transmembranowych, co z kolei powoduje obrzęk cytotoksyczny i ograniczenie dyfuzji pozakomórkowej. Ponadto postawiono hipotezę, że nadpobudliwość neuronów powoduje brak równowagi energetycznej, który ostatecznie wspiera martwicę kory. W przeciwieństwie do tego, normalna lub nawet zwiększona dyfuzja (z odpowiednim wzrostem sygnału ADC) może być obserwowana w obszarach podkorowych zmiany, wskazując na obrzęk wazogenny. Wzmocnienie gadolinowe może wystąpić w zmianach MELAS, odzwierciedlając przełamanie bariery krew-mózg. Co ważne, nowe zmiany rozwijające się w przebiegu klinicznym zwykle wykazują podobne cechy morfologiczne jak pierwsza zmiana. Omówione powyżej cechy obrazowania nie są swoiste dla MELAS, ale mogą pomóc w różnicowaniu zmian MELAS od zmian w mózgu o innej przyczynie, w tym podostrego udaru niedokrwiennego, opryszczkowego zapalenia mózgu, postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), zapalenia naczyń i zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) (ryc. 5). Opryszczkowe zapalenie mózgu, na przykład, może naśladować zmiany w MELAS, ponieważ zwykle dotyka obustronnie zarówno korowych, jak i podkorowych obszarów skroniowych, a zmiany mogą również wykazywać połączenie ograniczonej dyfuzji korowej i podkorowego obrzęku naczyniopochodnego. Jednakże, „stopniowa” progresja zmian jest rzadka w opryszczkowym zapaleniu mózgu, a zmiany są zwykle zlokalizowane mezjalnie-czasowo .
Zdarzenia obrazowe w diagnostyce różnicowej MELAS. Wyświetlane są przykładowe obrazy FLAIR, DWI i ADC chorób, które mogą naśladować zmiany MELAS w MRI, w tym opryszczkowe zapalenie mózgu typu simplex, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), podostry terytorialny udar niedokrwienny i zrekanalizowany terytorialny udar niedokrwienny. Herpes simplex encephalitis może naśladować wiele wyników MRI MELAS, w tym korowe ograniczenie dyfuzji (strzałka), podkorowy obrzęk naczynioruchowy i miejscowy efekt masy na obrazach FLAIR. Niemniej jednak zmiany w opryszczkowym zapaleniu mózgu zwykle dotyczą obszarów mezjotropowych i rozprzestrzeniają się w sposób ciągły. Zmiany w PRES są typowo zlokalizowane w płatach potylicznych i skroniowych, wykazując podkorowy obrzęk naczyniopochodny (koło). Podostry udar niedokrwienny mózgu jest hiperintensywny w FLAIR i dyfuzja jest ograniczona, ale zmiana jest ograniczona do terytorium naczyniowego. W przypadku wczesnej rekanalizacji ograniczenie dyfuzji może być ograniczone do obszarów korowych, ale zwykle jest bardziej wyraźne niż w MELAS
PML jest kolejną diagnozą różnicową prezentującą zmiany hiperintensywne w FLAIR, które rozszerzają się w sposób ciągły i odśrodkowy, nie respektując terytoriów naczyniowych. Wzmocnienie kontrastowe może wystąpić jako oznaka zespołu zapalenia z rekonstytucją immunologiczną (IRIS), a DWI może ponownie ujawnić zarówno ograniczoną dyfuzję na brzegach zmian PML, jak i hiperdyfuzyjność w centrum. W przeciwieństwie do MELAS, obszary korowe nie są jednak typowo dotknięte w PML, co skutkuje „płomieniopodobnym” kształtem zmian podkorowych i stosunkowo dobrym kontrastem sygnału między zmianą a korą. Ponadto, zmiany w PML są częściej zlokalizowane w płatach czołowych i ciemieniowych lub infratentorialnie i nie charakteryzują się wybitnym efektem masy .
Innym kameleonem naśladującym zmiany MELAS jest zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), który typowo wykazuje obrzęk naczyniopochodny w obszarach podkorowych płatów potylicznych i skroniowych . Coraz częściej rozpoznawane są jednak nietypowe postaci PRES, w tym zmiany z objawami ograniczonej dyfuzji korowej lub zmiany w innych obszarach mózgu. W tych przypadkach cechy kliniczne, takie jak istnienie warunków predysponujących lub odwracalność objawów, mogą wskazywać drogę do prawidłowego rozpoznania.
Wreszcie, jak u naszego pacjenta, epizody udaropodobne w MELAS mogą być błędnie zdiagnozowane jako podostre udary niedokrwienne. Zawały mózgu pojawiają się jako zmiany hiperintensywne w obrazie FLAIR, a czasami wzmacniające się pod wpływem gadolinu, obejmujące istotę szarą i białą. Mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) zwykle objawia się nawracającymi zawałami podkorowymi i postępującymi niedokrwiennymi zmianami w istocie białej, które dotyczą głównie przedniego bieguna skroniowego. Chociaż wykazano występowanie mikrozwałów korowych, makroskopowe zawały korowe są rzadkie w CADASIL. Biorąc pod uwagę wielkość zmian u naszego pacjenta, należałoby się jednak spodziewać okluzji lub zwężenia odpowiednich tętnic. Co ważniejsze, zmiana MELAS nie jest ograniczona do terytoriów naczyniowych i może wykazywać, jak wyszczególniono powyżej, połączenie wzmocnionej i łagodnie ograniczonej dyfuzji. Obie cechy są bardzo rzadkie w podostrych zawałach niedokrwiennych.
Naturalnie, cechy obrazowania muszą być rozważane w kontekście przebiegu klinicznego, który różni się znacznie między MELAS i niektórymi przyczynami wymienionymi powyżej.
Ostateczna diagnoza u naszego pacjenta została potwierdzona zarówno przez barwienie histochemiczne biopsji mięśni szkieletowych, jak i przez molekularne badania genetyczne mitochondrialnego DNA.
Obecne opcje terapeutyczne dla MELAS są ograniczone do suplementacji koenzymu Q10, L-karnityny i L-argininy, nieistotnego aminokwasu biorącego udział w syntezie NO i zależnej od śródbłonka relaksacji naczyń, co może tłumaczyć jego korzyści szczególnie w ostrej fazie choroby. Niemniej jednak, niepełnosprawność może szybko postępować, a wynik jest często zły.
W podsumowaniu, ten przypadek MELAS z pierwszymi epizodami podobnymi do udaru w wieku 63 lat podkreśla znaczenie rozważenia dziedzicznych zaburzeń mitochondrialnych jako potencjalnej przyczyny nawracających atypowych zdarzeń podobnych do udaru, jeśli wyniki MRI są niezgodne z zawałem niedokrwiennym, nawet u pacjentów dorosłych lub w podeszłym wieku.
.