Irinotecan
Irinotecan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) jest integralnym składnikiem schematów chemioterapii u pacjentów z rakiem jelita grubego. Najczęściej jest on łączony z 5-fluorouracylem i leukoworyną (schemat FOLFIRI) lub związkiem platyny, takim jak oksaliplatyna (schematy FOLFOX i IROX). Ocena wczesnej fazy irinotecanu wykazała toksyczność hematologiczną i żołądkowo-jelitową jako główne działania niepożądane tego leku ograniczające dawkę. Toksyczność żołądkowo-jelitowa i łączne występowanie wielu toksyczności wiązało się z przypadkami śmiertelnymi podczas stosowania schematów zawierających irinotecan, co potwierdza znaczenie wczesnego rozpoznawania i zapobiegania tym zdarzeniom niepożądanym. Chociaż toksyczność irinotecanu zależy prawdopodobnie od schematu, przy czym terapia bolusem 5-fluorouracilu wykazuje potencjalnie większą toksyczność w porównaniu ze schematami infuzyjnymi, toksyczność hematologiczna i żołądkowo-jelitowa występuje we wszystkich schematach. Podobnie jak w przypadku większości leków, toksyczność irinotecanu zależy od dawki i prawdopodobnej ekspozycji na lek. Podczas gdy ocena farmakokinetyczna może czasami pomóc w przewidywaniu toksyczności, jak w przypadku busulfanu, zachowanie farmakokinetyczne irinotecanu, choć zmienne, jest również dość złożone. Irinotecan jest przede wszystkim prolekiem, który jest szybko metabolizowany przez wszechobecną karboksyloesterazę do 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny (znanej również jako SN-38), która jest silnie aktywnym metabolitem; jednakże SN-38 jest laktonem, który izomeryzuje do swojej otwartej formy karboksylanowej w sposób zależny od pH, przy czym aktywność wykazuje tylko forma laktonowa. Biorąc pod uwagę, że pH może się znacznie różnić w tkankach, możliwość przewidzenia aktywności SN-38 w miejscu działania na podstawie stężenia we krwi jest ograniczona. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby tradycyjne monitorowanie stężenia było bardzo pomocne w przypadku tego leku. Eliminacja SN-38 odbywa się głównie za pośrednictwem koniugacji z udziałem UDP-glukuronosyltransferazy 1A (UGT1A) i eliminacji wątrobowej. Wcześnie zauważono, że glukuronidacja koreluje z ryzykiem toksyczności irinotecanu. Te ustalenia doprowadziły do zbadania enzymów UGT1A i toksyczności irinotecanu.
Opisy przypadków osób z zespołem Gilberta i ciężką toksycznością wspierały związek toksyczności irinotecanu z aktywnością UGT1A, a aktywność UGT1A1 jako głównego enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację irinotecanu została następnie potwierdzona. Stosunkowo często występujący allel UGT1A1∗28 związany ze zmniejszoną aktywnością w zespole Gilberta wykazał zmienioną glukuronidację in vivo, co dało początek wielu badaniom oceniającym genetykę UGT1A1 i toksyczność irinotecanu. Wiele badań przeprowadzonych w ciągu ostatniej dekady wyraźnie potwierdziło związek między homozygotycznością dla allelu UGT1A1∗28 a neutropenią wywołaną przez irinotecan. Hu i wsp. dokonali przeglądu tego ważnego zagadnienia. Związek z toksycznością żołądkowo-jelitową jest nieco mniej jasny, ale metaanaliza 20 badań obejmujących łącznie 1760 pacjentów wykazała, że ryzyko wystąpienia ciężkiej biegunki jest znacznie zwiększone u pacjentów, którzy są homozygotyczni dla allelu UGT1A1∗28 i otrzymują schemat leczenia irinotecanem w dużych dawkach. Na podstawie dostępnych danych, FDA zachęciła do zmiany oznakowania irinotecanu w celu uwzględnienia ostrzeżenia dotyczącego podawania irinotecanu w standardowych dawkach pacjentom z allelem UGT1A1∗28. Niemniej jednak nadal nie jest jasne, czy związek między UGT1A1∗28 a toksycznością dotyczy wszystkich schematów leczenia. Ostatnie badanie przeprowadzone przez McLeod i wsp. z udziałem 520 pacjentów otrzymujących schematy IFL (irinotecan + fluorouracil), FOLFOX (fluorouracil + oksaliplatyna) lub IROX (irinotecan + oksaliplatyna) wykazało związek między homozygotycznością UGT1A1∗28 a toksycznością; jednak związek ten był istotny statystycznie tylko w grupie leczonej schematem IROX. Stwierdzono również mniejszą ogólną odpowiedź na leczenie u pacjentów z allelem UGT1A1∗28 w schemacie IROX, co sugeruje, że pacjenci z allelem UGT1A1∗28/∗28 mogą mieć tendencję do niedostatecznego dawkowania w tym schemacie. W tym badaniu i w innych wykazano również, że szereg polimorfizmów w dodatkowych genach, takich jak GSTM1, GSTP1 (geny kontrolujące aktywność S-transferaz glutationu z nadrodziny dimerycznych enzymów metabolicznych II fazy, które katalizują koniugację zredukowanego glutationu z różnymi związkami elektrofilowymi) i CYP3A5 było związanych z toksycznością lub skutecznością schematów zawierających irinotecan w leczeniu raka jelita grubego, wykazując potencjalną złożoność farmakogenetyki dla tego leku, który jest głównie stosowany w skojarzeniu. Polimorfizm UGT1A1∗28 może również nie być przydatny we wszystkich populacjach, np. w populacjach azjatyckich, gdzie występuje rzadko. UGT1A1∗6, określony przez oddzielny niesynonimiczny SNP w eksonie 1 UGT1A1, był obserwowany z większą częstością u Azjatów, a allel ten wykazuje podobny związek z toksycznością irinotecanu, co ilustruje znaczenie rozważań populacyjnych w farmakogenetyce.
Wreszcie, wyzwaniem, przed którym stoi większość onkologów, którzy mogą próbować wykorzystać genetykę UGT1A1 do dostosowania chemioterapii irinotecanem, jest określenie stopnia redukcji dawki, który jest bezpieczny, ale nadal będzie skuteczny u indywidualnego pacjenta, takiego jak homozygotyczny nosiciel UTG1A1∗28. Innocenti i wsp. zalecają zmniejszenie do 30% standardowej dawki irinotecanu u pacjentów posiadających genotyp UGT1A1∗28/∗28 . Chociaż może to powodować mniejszą toksyczność, nie jest jasne, czy może to również prowadzić do większej liczby nieskutecznych terapii, ponieważ nie każdy pacjent z genotypem UGT1A1∗28/∗28 wykazuje ciężką toksyczność. Dwa ostatnie badania I fazy dotyczące eskalacji dawki, prowadzone w oparciu o genetykę UGT1A1, wykazały, że pacjenci posiadający allel UGT1A1∗1 typu dzikiego (tj. homozygoty i heterozygoty) mogą tolerować znacznie wyższe dawki irinotecanu, które znacznie przewyższają obecne standardowe dawki ustalone przed uwzględnieniem czynników genetycznych. Biorąc pod uwagę ustalony związek między ekspozycją a skutecznością, te farmakogenetycznie ukierunkowane podejścia do dawkowania sugerują, że większa skuteczność może być możliwa do osiągnięcia przy spersonalizowanym dawkowaniu, ale bardzo potrzebne są dalsze badania z innymi schematami i randomizacją opartą na genetyce.