Abstract
Câncer colorretal (CRC) continua sendo a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos. Embora tenha sido observado um declínio na população mais velha, a ocorrência de CRC na população adolescente e jovem adulta (AYA) aumentou nas últimas duas décadas. As características histopatológicas e o comportamento clínico da CRC em pacientes com AYA têm se mostrado distintos dos da CRC em adultos mais velhos. Os subtipos mais raros de CRC como o adenocarcinoma mucinoso e o carcinoma de células signet-ring estão associados a um prognóstico mais pobre em comparação com os subtipos mais comuns. Aqui relatamos um caso de um homem de 20 anos de idade que foi diagnosticado com estágio IVB (T4 N2 M1, com carcinomatose peritoneal) de adenocarcinoma de células signet-ring do cólon. A escassez de informações sobre estes subtipos mais raros merece mais estudo e investigação.
1. Introdução
Câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum no mundo e a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos. A incidência de CRC na população adolescente e jovem adulta (AYA) aumentou nas últimas duas décadas e tem sido recentemente destacada como um problema comum em vários países . As características histopatológicas e o comportamento clínico dos pacientes com CRC do AYA têm se mostrado distintos dos do CRC em adultos mais velhos. Chang et al. relataram uma grande série de estudos do AYA até a presente data que o CRC, no início (<40 anos), apresentava mais frequentemente ou desenvolveu metastáticos (45% versus 25%, ) e predominantemente sigmóides cólon e reto () . Além disso, os CRC precoces tinham muito mais probabilidade de demonstrar fatores histológicos adversos, incluindo frequência de diferenciação celular sinet-ring (13% versus 1%), invasão perineural (29% versus 11%) e invasão venosa (22 versus 6%) em comparação com pacientes > 40 anos de idade. Mais recentemente, os pacientes com CRC na Base Nacional de Dados sobre Câncer de 1998 a 2011 foram agrupados em pacientes pediátricos (</=21 anos), adultos precoces (22-50) e adultos mais velhos (>50). Nesta coorte, a histologia pediátrica foi mais provavelmente signet-ring, mucinosa e pouco diferenciada. O tratamento inicial era geralmente cirúrgico, mas os pacientes </=50 tinham maior probabilidade de ter radiação (Ped: 15,1%, EA: 18,6% e AO: 9,2%) e quimioterapia (Ped: 42,0%, EA: 38,2% e AO: 22,7%). Crianças e adultos mais velhos mostraram uma sobrevida geral mais baixa aos 5 anos, quando comparados com os adultos que se estabeleceram cedo. Ajustando para covariantes, a idade </=21 foi um preditor significativo de mortalidade para cânceres de cólon e retal (FC do cólon: 1,22, FC retal: 1,69) .
A alteração molecular do CRC precoce não foi bem estudada. A maioria dos dados relatou o estado do MSI que, no início do início do set, tinha maior taxa de MSI-H . Os dados sobre a mutação de outros genes são escassos, alguns relatando a menor taxa de mutação KRAS e BRAF entre este grupo . Há controvérsia sobre as diferenças de sobrevida entre os grupos etários mais jovens e mais velhos; uma grande revisão relatou taxas de sobrevida global de 10 anos de 38,6% e 56,9% para pacientes com AYA e OA . Toda a literatura aponta a demora no diagnóstico como a razão para pior resultado clínico em pacientes mais jovens.
Aqui relatamos um caso de um homem de 20 anos de idade que foi diagnosticado com adenocarcinoma de células do cólon em estágio IVB signet-ring (T4 N2 M1, com carcinomatose peritoneal). Revisamos a literatura sobre este subtipo e fornecemos orientação para futuros esforços de pesquisa.
2. Relato de Caso
Um homem branco de 20 anos de idade com história médica de asma e distúrbio hiperativo de déficit de atenção apresentou dor abdominal no quadrante inferior direito com náuseas e vômitos associados em setembro de 2012. Ele não tinha histórico familiar significativo de doença. Ele foi submetido a colonoscopia, que mostrou uma massa maligna circunferencial na flexão hepática. O escopo não podia passar através da massa. A biópsia revelou adenocarcinoma de células signet-ring mal diferenciado. A tomografia computadorizada (TC) do abdômen e pelve mostrou área irregular de espessamento da parede intestinal na flexão hepática com adenopatia associada, sem evidência de doença metastática distante. O nível de antígeno carcinoembrionário do paciente estava dentro da faixa de normalidade.
O paciente foi submetido posteriormente a uma laparotomia exploratória. Os achados intra-operatórios revelaram uma ilha de nódulos peritoneais aderentes ao omento e que perfuravam o peritônio ao longo da calha pericólica direita. Portanto, foi realizada hemicolectomia prolongada à direita com omentectomia total e peritonectomia parcial, e a análise patológica das peças cirúrgicas confirmou o diagnóstico de adenocarcinoma de células signet-ring pouco diferenciado na flexão hepática com penetração na superfície serosa (Figura 1). Sete dos 44 linfonodos regionais foram envolvidos e uma peça de peritonectomia confirmou carcinomatose. Cinco pólipos hamartomatosos no cólon ascendente também foram relatados. Portanto, o paciente foi diagnosticado com câncer de cólon estádio IVB (T4 N2 M1, com carcinomatose peritoneal).
Uma análise baseada em seqüenciamento de próxima geração de 46 genes mostrou mutações dos genes TP53 e SMAD4, mas os genes STK11, PTEN, KRAS, NRAS e BRAF eram do tipo selvagem. Mutações foram detectadas no códon 361, exon 9 do gene SMAD4, e no códon 273, exon 8 do gene TP53. Devido aos pólipos hamartomatosos e à idade precoce de início, foi realizado o sequenciamento da linha germinal do BMPR1 e do SMAD4, mas isto não demonstrou quaisquer mutações. Os testes de instabilidade dos microssatélites por reação em cadeia da polimerase e imunohistoquímica demonstraram a estabilidade dos microssatélites.
Dando a carcinomatose, apesar da ausência de doença radiograficamente avaliável, o paciente foi tratado com o regime FOLFOX (ácido folínico, fluorouracil, oxaliplatina) e bevacizumab. Uma avaliação de restabelecimento com TC de tórax e abdominal após 11 ciclos do tratamento mostrou a progressão das metástases peritoneais. O tratamento foi então alterado para o regime FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracil, irinotecan) mais o cetuximab. Estudos de restauração após 6 ciclos mostraram doença progressiva no peritoneu. O tratamento foi mudado para regorafenibe. Aproximadamente 6 semanas depois, em dezembro de 2013, o paciente desenvolveu uma obstrução intestinal, apesar do tratamento. A obstrução foi pensada para ser localizada, e uma ressecção paliativa de uma parte do intestino delgado foi planejada. Entretanto, evidências de progressão da doença no restabelecimento da TC descartaram opções cirúrgicas. O estado de desempenho do paciente declinou posteriormente, e ele foi transferido para cuidados de apoio. O paciente foi colocado em hidromorfone PCA e recebeu alta hospitalar.
3. Discussão
O adenocarcinoma clássico é o subtipo histológico mais comum de CRC, enquanto o subtipo mucinoso é responsável por 10-20% e o subtipo de células signet-ring para 0,9-4% dos casos de CRC. Entretanto, a diferenciação mucosa pode ser encontrada em 6,5-30,6% e a histologia do anel sinete pode ser encontrada em 3-33% em pacientes jovens em início de vida. Embora apenas 10% das pessoas diagnosticadas com CRC tenham menos de 50 anos de idade, a incidência nesta faixa etária tem aumentado. Entre 1992 e 2005, a incidência de CRC em homens e mulheres jovens de 20-49 anos aumentou a taxas anuais de 1,5% e 1,6%, respectivamente . As características histopatológicas e o comportamento clínico dos pacientes com CRC do AYA têm se mostrado distintos daqueles dos pacientes com CRC em adultos mais velhos, onde os pacientes com CRC do AYA têm taxas mais altas de síndromes hereditárias de CRC e doença inflamatória intestinal e uma taxa mais baixa de pólipos. Além disso, é mais provável que apresentem doença em estágio III ou IV, invasão angiolímpica, invasão perineural, adenocarcinoma de células signet-ring e localização de tumores distais .
Existiram poucas literaturas de resultados clínicos em pacientes com CRC AYA. A maioria deles incluiu CRC hereditário que pode confundir o verdadeiro resultado que leva aos resultados do conflito. Uma grande análise baseada na população com dados SEER relatou uma taxa de sobrevida equivalente ou melhor em comparação com pacientes mais velhos; entretanto, alguns não relataram significância em SO ou sobrevida livre de recorrência em dois grupos, enquanto alguns demonstraram resultados ruins no grupo inicial. Mais recentemente, Fu et al. relataram uma SO inferior em 10 anos em pacientes com menos de 35 anos em comparação com aqueles com mais de 35 anos (38,6% contra 56,9%, ) em análise univariada. Entretanto, este efeito não foi estatisticamente significativo na análise multivariada após correção para estágio tumoral ().
Um estudo de pacientes CRC de Registros SEER 9 Dados mostraram que a incidência de histologia de células signet-ring foi de 3,2% em pacientes <40 anos de idade e 1,4% em pacientes com idade entre 40 e 50 anos . Este subtipo histológico se distingue do adenocarcinoma típico pela quantidade excessiva de mucina dentro do tumor. Ocasionalmente, a mucina se acumula intracelular nestes tumores e desloca o núcleo, o que resulta no aparecimento de anéis sinérgicos das células. O carcinoma de células signet-ring é definido pela presença desta característica morfológica distintiva em mais de 50% do tumor. O carcinoma de células signet-ring (SRCC) tem sido associado a idade jovem, estágio avançado do tumor na apresentação, metástases linfonodais distantes e padrões moleculares distintos, tais como uma alta taxa de instabilidade dos microssatélites e mutações do gene BRAF e uma baixa taxa de mutações do gene KRAS. Chew et al. e Börger et al. demonstraram que o SRCC estava associado a estágios T mais altos, invasão nodal mais freqüente e prognóstico significativamente mais pobre do que adenocarcinomas e carcinomas mucinosos . Um maior grau de instabilidade dos microssatélites está associado a um melhor resultado. Nosso paciente demonstrou estabilidade do microsatélite; portanto, a apresentação do estágio IV não foi surpreendente.
A superfície peritoneal é um local comum de metástase para CRC, ocorrendo em 13% dos pacientes. As metástases peritoneais sincrônicas de CRC são mais comuns entre pacientes jovens e aqueles com estágio T avançado, adenocarcinoma mucinoso, tumores do lado direito e tumores pouco diferenciados. Os SRCC mais freqüentemente metástases para o peritônio (38,7%) e raramente para o fígado ou pulmão (2,9%), o que é oposto à tendência observada em metástases de adenocarcinomas típicos. A propensão do SRCC para a semeadura peritoneal tem sido explicada pela produção excessiva de muco sob pressão, que permite que as células tumorais atravessem a parede intestinal para entrar na cavidade peritoneal. Além disso, o SRCC mostra uma expressão significativamente reduzida da molécula de adesão celular E-cadherin, que forma complexos E-cadherin-catenin que mantêm a polaridade epitelial das células. A perda de E-cadherina leva à desdiferenciação epitelial e à aquisição de um fenótipo móvel ou infiltrativo . Outros locais de metástase que são mais comuns ao SRCC do que o adenocarcinoma incluem o coração, osso, pâncreas e pele . A menor taxa de metástases hepáticas/pulmonares nos SRCC é provavelmente responsável pela taxa muito menor de sucesso da ressecção curativa em pacientes com SRCC. A quimioterapia em pacientes com metástases peritoneais pode não produzir os mesmos resultados que em pacientes com metástases hematogênicas, levando a maus resultados em pacientes com doença avançada, que têm uma duração média de sobrevida de cerca de 6 meses . Todos os casos de CCRS com disseminação peritoneal relataram rápida progressão da doença, apesar da quimioterapia sistêmica e intraperitoneal. Uma revisão recente concluiu que, devido à sua agressividade, a presença de histologia signet-ring pode ser uma contra-indicação relativa para a cirurgia citoreducativa com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (CRS + HIPEC). Isto indica atualmente um beco sem saída terapêutica para pacientes com carcinomatose peritoneal SRCC e uma área significativa para pesquisas futuras .
Informação é escassa sobre carcinoma de células signet-ring, e menos de 20 casos foram discutidos na literatura, como mostrado na Tabela 1.
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| N/A: não aplicável. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Em nosso paciente, dado o início precoce da doença, foi considerada uma síndrome genética predisponente. A estabilidade do tumor por microsatélite reduziu significativamente a probabilidade de síndrome de Lynch, que é a causa mais comum de CRC hereditária. Como foram identificados múltiplos pólipos hamartomatosos em nosso paciente, foram consideradas as doenças hamartomatosas hereditárias, que incluem a síndrome de polipose juvenil, a síndrome de Peutz-Jeghers e a doença de Cowden. Os genes STK11 e PTEN foram do tipo selvagem e nenhuma característica clínica sugeriu síndrome de Peutz-Jeghers ou doença de Cowden. Embora o gene SMAD4 tenha sofrido mutação no tumor, não houve mutação na amostra de sangue, e também não foram encontradas mutações no gene BMPR1. Ambas mutações gênicas podem ser identificadas em 20% dos pacientes com polipose familiar hereditária autossômica predominante; portanto, era improvável que este paciente tivesse síndrome de polipose juvenil. Além disso, o paciente não tinha pólipos juvenis em nenhuma outra parte do trato gastrointestinal e nenhuma história familiar de síndrome de polipose juvenil. Contudo, não podemos excluir completamente a possibilidade destas doenças.
4. Conclusão
Nós relatamos um caso raro e agressivo de adenocarcinoma de células do anel sinete precoce com metástase peritoneal. Devido à relativa raridade do subtipo histológico da célula signet-ring, as características moleculares e celulares estão apenas começando a se acumular dentro do nosso conhecimento existente. Este estudo de caso destaca a necessidade de estudo adicional da paisagem biológica e molecular desta doença.
Interesses Concorrentes
Os autores declaram não haver conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.