Rezultatele unui studiu de evaluare a relației dintre numărul de mutații somatice (SMs) în patru gene de reparare a nepotrivirii (MMR) și fenotipul instabilității microsateliților (MSI) au arătat mutații specifice în genele de reparare a ADN-ului asociate cu o vârstă mai tânără și cu anumite tipuri de cancer. Cercetătorii au raportat rezultatele unui studiu genomic amplu de peste 24.000 de eșantioane de tumori în cadrul reuniunii anuale 2018 a Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO), care a avut loc între 1 și 5 iunie la Chicago, SUA.
Mutațiile somatice (SM) care perturbă mecanismele de reparare a ADN-ului sunt frecvent detectate în cancer. SM în genele de reparare a nepotrivirii (MMR), inclusiv MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2, contribuie la deficiența MMR, ceea ce duce la acumularea de mutații în interiorul celulei și la fenotipul MSI.
Frecvența mutațiilor în genele de reparare a ADN-ului determinată pentru tipuri distincte de tumori
MSI este un marker genomic care indică un defect în capacitatea unei celule tumorale de a repara ADN-ul deteriorat. Se știe că SM-urile bialelice (bSM) ale unei gene MMR cauzează deficiența MMR în cancerele colorectal și endometrial. Cu toate acestea, frecvența SM monoalelice (mSM) și bSM ale genelor MMR în alte tumori, precum și în alte tumori, nu a fost bine descrisă. corelațiile clinice sau moleculare ale mSM și bSM ale genelor MMR nu au fost bine descrise.
Prin urmare, Joseph Nicholas Bodor de la Fox Chase Cancer Centre din Philadelphia, SUA, și colegii săi au evaluat 24 223 de eșantioane tumorale din baza de date Caris Life Sciences tumori care adăpostesc una sau mai multe SM ale unei gene MMR folosind secvențierea de generație următoare (NGS; Illumina NextSeq 592 gene panel).
Investigatorii au determinat, de asemenea, asocierea mSM sau bSM cu factorii clinici și MSI, încărcătura mutațională tumorală (TMB), precum și examinarea SM în căile de reparare a ADN-ului non-MMR. Asociațiile au fost testate prin testul exact al lui Fisher și prin regresie logistică.
Vârsta mai tânără a pacientului asociată cu mutațiile MMR bSM
Investigatorii au constatat că470 de tumori aveau ≥1 SM; dintre acestea, 80 aveau bSM în cadrul unei gene MMR. Cea mai mare frecvență (46) de bSM a fost găsită în gena MSH6. BSM în MSH6 s-au datorat în principal SM recurente la F1088fs, un microsatelit codificator.
O evaluare a asocierii BSM cu caracteristicile clinice a arătat că tumorile cu BSM au fost mai frecvent detectate la pacienții mai tineri, având o vârstă medie de 57,5 ani (mediana 57.5 ani bSM față de 63 de ani mSM; p = 0,003).
În plus, mutațiile bi-alelice (bSM) ale genei MMR au fost asociate cu un TMB ridicat și, de asemenea, cu mai multe mutații în genele de reparare a ADN-ului non-MMR, inclusiv cele pentru repararea exciziei nucleotidelor și genele de recombinare omologă (HR), cum ar fi BRCA1/2. Ei au constatat că BSM s-a asociat cu TMB ridicat (p < 0,001), cu SM în genele de reparare prin excizie nucleotidă (p = 0,003) și cu genele HR (p = 0,01), cum ar fi ATM, unde 62 din 470 (13,2%) de tumori conțineau BSM. BSM s-a asociat, de asemenea, cu BRCA1 și 2, cu 91 din 470 (19.4%) tumori care conțineau bSM.
La nivelul unei singure gene, monoalelice (mSM) în MSH2 (p = 0,001) și MSH6 (p = 0,01) au fost asociate pozitiv cu TMB, dar invers cu PMS2 (p < 0,001).
S-a constatat că MSI se asociază cu mSM doar în MLH1 (p < 0,001). Mai mult, SM în genele HR au fost asociate cu mSM în MLH1, MSH2 și MSH6 (toate p < 0,01), dar SM în genele de reparare a exciziei nucleotidelor au fost asociate doar cu mSM în MSH6 (p = 0,004).
O analiză a SM în funcție de tipul de tumoare a arătat că mSM au fost frecvente în cancerele endometriale (n = 84), colorectale (n = 90) și pulmonare (n = 45). Frecvența MMR bSM în funcție de histologia tumorii a arătat următoarea distribuție: cancer endometrial (n = 34), cancer colorectal (n = 21), cancer ovarian (n = 14) și altele. Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește frecvența bSM în cancerul colorectal stâng (30%) față de cel drept (12,5%) (p = 0,10).
BSM sunt aproape în întregime limitate la tumorile din spectrul sindromului Lynch
Chiar toate mutațiile somatice bialelice MMR (98%) au fost găsite în tumorile din spectrul sindromului Lynch, care sunt cancere colorectale ereditare fără polipoză și cea mai frecventă formă de cancer colorectal ereditar. Cancerele din sindromul Lynch sunt cel mai frecvent diagnosticate la persoanele mai tinere.
Limitări ale studiului
Autorii au subliniat că studiul are unele limitări: nu există date germinale împerecheate, prin urmare nu se știe dacă mutațiile somatice observate se regăsesc și în linia germinală, deși un număr de mutații identificate au fost raportate în serii germinale. S-a presupus că BSM-urile sunt în trans, deoarece probabilitatea existenței a două mutații patogene pe aceeași alelă a genei MMR este foarte scăzută. Nu s-au efectuat studii de pierdere a heterozigozității. Nu există date privind istoricul familial la nivel individual sau date privind tratamentul.
Concluzii
Aceste constatări demonstrează că mSM ale genei MMR apar în diverse tipuri de tumori, dar bSM apar aproape exclusiv în tumorile din spectrul sindromului Lynch.
Apariția mSM în tumorile pacienților cu o vârstă mai tânără a sugerat autorilor că mutațiile din linia germinală pot precede unele evenimente bSM.
Investigatorii au concluzionat că asocierea observată între numărul de mutații ale genei MMR și un nivel ridicat de TMB, MSI-H și mutații ale genelor de reparare a ADN-ului non-MMR sugerează efecte în cascadă ale deficienței de reparare a ADN-ului și dezvăluie posibile ținte de tratament.
Dezvăluiri
Caris Life Sciences a furnizat banca de tumori utilizată în acest studiu.
.