MELAS se manifestă de obicei înainte de vârsta de 40 de ani cu simptome care pot include cardiomiopatie, pierderea progresivă (bilaterală) a auzului neurosenzorial , cefalee de tip migrenă, vărsături recurente, neuropatie periferică, oftalmoplegie, retinopatie pigmentară, diabet, hipoparatiroidism, ataxie și statură mică . Vârsta primei prezentări clinice a episoadelor asemănătoare unui accident vascular cerebral în MELAS este foarte variabilă, dar primele episoade apar, de obicei, înainte de vârsta de 40 de ani. Deși MELAS este o boală rară, cazul de față ilustrează faptul că prezentările clinice și rezultatele imagistice pot mima accidentul vascular cerebral, cea mai frecventă boală cerebrală acută. Valoarea educațională a cazului nostru constă în distingerea constatărilor pe IRM cerebral, care au condus în cele din urmă la diagnosticul corect.
La pacientul nostru, episoadele asemănătoare unui accident vascular cerebral au apărut pentru prima dată la vârsta de 63 de ani, ceea ce este foarte neobișnuit pentru MELAS. Într-adevăr, am găsit în literatura de specialitate doar rapoarte despre 21 de pacienți cu un debut la vârsta adultă (vârsta > 50 de ani), dintre care doar 8 aveau mai mult de 60 de ani la primul debut al simptomelor . Într-adevăr, pacientul nostru a fost diagnosticat greșit ca având accidente vasculare cerebrale recurente de origine embolică arterio-arterială. Evoluția bolii, istoricul medical, semnele clinice și paraclinice ale unei encefalomiopatii mitocondriale și descoperirile imagistice distincte prin RMN au condus în cele din urmă la suspiciunea de MELAS, care a fost confirmată prin biopsie musculară și teste genetice moleculare.
Antecedentele medicale ale pacientului și semnele clinice, inclusiv statura scurtă, pierderea auzului, cardiomiopatia, diabetul, un deces al unui nou-născut și două avorturi spontane, au indicat o mitocondriopatie. În plus, istoricul familial al pacientului a evidențiat două rude de gradul întâi cu posibile manifestări oligosimptomatice ale MELAS. Rezultatele de laborator au arătat o creștere a lactatului seric și a LCR, precum și a creatin-kinazei serice. În plus, pacientul a prezentat o hiponatremie inexplicabilă, care a fost asociată anterior cu MELAS . SIADH sau insuficiența renală au fost identificate ca posibile cauze ale hiponatremiei în MELAS . La pacientul nostru, am suspectat o combinație de SIADH și stare hipovolemică. În cele din urmă, evoluția bolii cu deteriorare neurologică progresivă în trepte, cauzată de episoade seriale asemănătoare unui accident vascular cerebral, a fost caracteristică pentru această boală.
Motivul existenței diferitelor fenotipuri clinice cu vârste diferite de manifestare nu este pe deplin înțeles. MELAS se caracterizează printr-o mare variabilitate a încărcăturii de mutații mitocondriale la diferiți indivizi din aceeași familie afectată, la diferite organe ale aceleiași persoane și chiar la diferite celule ale aceluiași organ, fenomen cunoscut sub numele de heteroplasmie . Acest lucru explică de ce boala, care este moștenită pe cale maternă, poate fi ratată în istoricul familial, de ce biopsia musculară poate fi negativă și de ce prezentarea clinică poate să nu se coreleze cu descoperirile moleculare în probele de sânge sau țesuturi .
La pacientul nostru, descoperirile distincte la IRM-ul cerebral au ridicat prima dată suspiciunea de MELAS. Leziunile MELAS sunt de obicei localizate în cortexul temporo-occipital și pot progresa în timp, extinzându-se la zonele adiacente fără a respecta teritoriile arteriale vasculare . Atât substanța cenușie, cât și cea albă sunt afectate și apar hiperintense pe imaginile FLAIR sau T2w ca semn al edemului, ceea ce poate duce la un efect de masă local pronunțat .
În plus, DWI poate distinge diferite tipuri de edem în cadrul aceleiași leziuni MELAS , așa cum a fost cazul pacientului nostru. Un semnal DWI hiperintens cu scăderea corespunzătoare a semnalului pe hărțile ADC poate fi observat în părțile corticale ale leziunii și semnifică un edem citotoxic . De remarcat, scăderea difuzibilității este destul de ușoară în comparație cu ischemia acută și este, cel mai probabil, o expresie a unei stări de energie celulară redusă . În MELAS, ca și în alte encefalomiopatii mitocondriale, deficitul lanțului respirator cu afectarea fosforilării oxidative și a producției de ATP duce la o disfuncție a țesuturilor caracterizate de o cerere ridicată de metabolism oxidativ , cum ar fi mușchii cardiaci și scheletici, organul spiral, creierul, nervii periferici și retina . Pierderea de energie celulară duce la scăderea activității pompei de sodiu-potasiu și a altor pompe sau transportatori transmembranari, ceea ce, la rândul său, duce la edem citotoxic și la o difuzie extracelulară limitată . În plus, a fost emisă ipoteza hiperexcitabilității neuronale care provoacă un dezechilibru energetic care, în cele din urmă, susține necroza corticală . În schimb, în zonele subcorticale ale leziunii se poate observa o difuzie normală sau chiar crescută (cu o creștere corespunzătoare a semnalului ADC), ceea ce indică edemul vasogenic . În leziunile MELAS poate apărea o intensificare cu Gadolinium, reflectând o ruptură a barierei hematoencefalice. Este important faptul că noile leziuni care se dezvoltă în timpul evoluției clinice prezintă de obicei caracteristici morfologice similare cu prima .
Caracteristicile imagistice discutate mai sus nu sunt specifice pentru MELAS, dar pot ajuta la diferențierea leziunilor MELAS de leziunile cerebrale de altă cauză, inclusiv accidentul vascular cerebral ischemic subacut, encefalita herpetică, leucoencefalopatia multifocală progresivă (PML), vasculita și sindromul encefalopatiei reversibile posterioare (PRES) (Fig. 5). Encefalita herpetică, de exemplu, poate imita leziunile MELAS, deoarece afectează în mod obișnuit atât zonele temporale corticale, cât și cele subcorticale, bilateral, și deoarece leziunile pot prezenta, de asemenea, o combinație de difuzie corticală restrânsă și edem vasogenic subcortical . Cu toate acestea, progresia „în trepte” a leziunilor este neobișnuită în encefalita herpetică, iar leziunile sunt localizate de obicei mezio-temporal .
Constatări imagistice în diagnosticele diferențiale MELAS. Sunt afișate imagini FLAIR, DWI și ADC exemplificative ale unor boli care pot mima leziunile MELAS la IRM, inclusiv encefalita herpetică simplex, sindromul encefalopatiei reversibile posterioare (PRES), accidentul vascular cerebral ischemic teritorial subacut și accidentul vascular cerebral ischemic teritorial recanalizat. Encefalita herpetică simplex poate mima multe dintre constatările IRM MELAS, inclusiv restricția de difuzie corticală (săgeată), edemul vasogenic subcortical și efectul de masă local pe imaginile FLAIR. Cu toate acestea, leziunile encefalitei herpetice simplex afectează de obicei zonele meziotemporale și se răspândesc continuu. Leziunile PRES sunt localizate de obicei în lobii occipital și temporal, prezentând edem vasogenic subcortical (cerc). Accidentul vascular cerebral ischemic subacut este hiperintensiv pe FLAIR și difuzia este restricționată, dar leziunea este limitată în cadrul unui teritoriu vascular. În cazul unei recanalizări precoce, restricția difuziei poate fi limitată la zonele corticale, dar este de obicei mai pronunțată decât în MELAS
PML este un alt diagnostic diferențial care prezintă leziuni FLAIR-hiperintense care se extind continuu și centrifugal fără a respecta teritoriile vasculare . Intensificarea contrastului poate apărea ca semn al sindromului inflamator de reconstituire imunitară (IRIS), iar DWI poate evidenția din nou atât difuzia restrânsă la marginea leziunilor PML, cât și hiperdifuzia în centru . Spre deosebire de MELAS, totuși, zonele corticale nu sunt de obicei afectate în LMP, rezultând o formă „ca o flacără” a leziunilor subcorticale și un contrast de semnal relativ bun între leziune și cortex . În plus, leziunile PML sunt mai des localizate în lobii frontali și parietali sau infratentorial și nu prezintă un efect de masă proeminent .
Un alt cameleon care imită leziunile MELAS este sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) care prezintă de obicei edem vasogenic în zonele subcorticale ale lobilor occipital și temporal . Cu toate acestea, prezentările atipice ale PRES sunt din ce în ce mai mult recunoscute, inclusiv leziuni cu semne de difuzie corticală restrânsă sau leziuni în alte zone cerebrale . În aceste cazuri, caracteristicile clinice, cum ar fi existența unor condiții predispozante sau reversibilitatea simptomelor, pot ghida calea spre diagnosticul corect.
În cele din urmă, ca și în cazul pacientului nostru, episoadele asemănătoare unui accident vascular cerebral în MELAS pot fi diagnosticate greșit ca accidente vasculare cerebrale ischemice subacute. Infarctele cerebrale apar ca leziuni FLAIR-hiperintense – și uneori cu evidențiere cu gadoliniu – care implică substanța cenușie și albă . Arteriopatia cerebrală autosomal dominantă cu infarcte subcorticale și leucoencefalopatie (CADASIL) prezintă în mod tipic infarcte subcorticale recurente și leziuni ischemice progresive ale substanței albe care afectează predominant polul temporal anterior. Deși au fost demonstrate microinfarcte corticale, infarctele corticale macroscopice sunt rare în CADASIL . Având în vedere dimensiunea leziunilor la pacientul nostru, ne-am aștepta, totuși, la ocluzia sau stenoza arterelor relevante. Mai important, leziunea MELAS nu este limitată la teritoriile vasculare și poate prezenta, așa cum s-a detaliat mai sus, o combinație de difuzie îmbunătățită și ușor restricționată. Ambele caracteristici sunt foarte puțin frecvente în infarctele ischemice subacute.
Natural, caracteristicile imagistice trebuie luate în considerare în contextul evoluției clinice, care diferă în mod semnificativ între MELAS și unele dintre cauzele enumerate mai sus.
Diagnosticul final la pacientul nostru a fost confirmat atât prin colorarea histochimică a biopsiei mușchilor scheletici, cât și prin testarea genetică moleculară a ADN-ului mitocondrial.
Opțiunile terapeutice actuale pentru MELAS sunt limitate la suplimentarea cu coenzima Q10, L-carnitină și L-arginină, un aminoacid neesențial implicat în sinteza NO și în relaxarea vasculară dependentă de endoteliu, ceea ce poate explica beneficiul său în special în faza acută a bolii . Cu toate acestea, handicapul poate progresa rapid și rezultatul este adesea slab .
În concluzie, acest caz MELAS cu primele episoade asemănătoare unui accident vascular cerebral la vârsta de 63 de ani subliniază importanța luării în considerare a tulburărilor mitocondriale moștenite ca o cauză potențială a evenimentelor atipice recurente asemănătoare unui accident vascular cerebral, în cazul în care constatările IRM nu sunt în concordanță cu infarctul ischemic, chiar și la pacienții adulți sau vârstnici.
.