Irinotecan
Irinotecan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) este o componentă integrală a regimurilor de chimioterapie la pacienții cu carcinom colorectal. Acesta este cel mai frecvent combinat fie cu 5-fluorouracil și leucovorin (regimul FOLFIRI), fie cu un compus de platină, cum ar fi oxaliplatinul (regimurile FOLFOX și IROX). Evaluarea în fază incipientă a irinotecanului a identificat toxicitatea hematologică și gastrointestinală ca fiind principalele efecte adverse ale acestui medicament care limitează doza. Toxicitatea gastrointestinală și apariția combinată a unor toxicități multiple au fost asociate cu decese în cadrul unui regim care conține irinotecan, ceea ce susține importanța recunoașterii timpurii și a prevenirii acestor evenimente adverse . În timp ce toxicitatea provocată de irinotecan depinde probabil de regim, terapia cu 5-fluorouracil în bolus prezentând o toxicitate potențial mai mare în comparație cu regimurile perfuzabile , toxicitatea hematologică și gastrointestinală apare cu toate regimurile. Ca în cazul majorității medicamentelor, toxicitatea irinotecanului se corelează cu doza și expunerea probabilă la medicament . În timp ce evaluarea farmacocinetică poate ajuta uneori la prezicerea toxicității, ca în cazul busulfanului, comportamentul farmacocinetic al irinotecanului, deși variabil , este, de asemenea, destul de complex. Irinotecanul este în primul rând un pro-medicament care este metabolizat rapid de către carboxileteraza exprimată la nivel omniprezent în 7-etil-10-hidroxicaptotecină (cunoscută și sub numele de SN-38), care este un metabolit puternic activ; cu toate acestea, SN-38 este o lactonă care se izomerizează în forma sa deschisă de carboxilat într-o manieră dependentă de pH, cu activitate doar a formei lactonice. Având în vedere că pH-ul poate varia foarte mult în toate țesuturile, capacitatea de a prezice SN-38 activ la locul de acțiune pornind de la concentrațiile din sânge este limitată. Prin urmare, este puțin probabil ca monitorizarea tradițională a concentrației să fie foarte utilă pentru acest medicament. Eliminarea SN-38 are loc predominant prin conjugarea mediată de UDP-glucuronosiltransferaza 1A (UGT1A) și prin eliminare hepatică . S-a recunoscut de timpuriu că glucuronidarea este corelată cu riscul de toxicitate a irinotecanului . Aceste constatări au condus la investigarea enzimelor UGT1A și a toxicității irinotecanului.
Rapoartele de caz ale persoanelor cu sindromul Gilbert și toxicitate severă au susținut asocierea dintre toxicitatea irinotecanului și activitatea UGT1A , iar activitatea UGT1A1 ca enzimă principală responsabilă de glucuronidarea irinotecanului a fost confirmată ulterior . Alela UGT1A1∗28 relativ frecventă, asociată cu o activitate redusă în sindromul Gilbert, a prezentat o glucuronidare alterată in vivo, pregătind terenul pentru mai multe studii de evaluare a geneticii UGT1A1 și a toxicității irinotecanului. Mai multe studii din ultimul deceniu au confirmat în mod clar asocierea dintre homozigozitatea pentru alela UGT1A1∗28 și neutropenia indusă de irinotecan. Hu et al. au trecut în revistă acest subiect important . Asocierea cu toxicitatea gastrointestinală a fost ceva mai puțin clară, dar o meta-analiză a 20 de studii care au totalizat 1760 de pacienți a demonstrat că riscul de diaree severă este semnificativ crescut la pacienții care sunt homozigoți pentru alela UGT1A1∗28 și care primesc un regim cu doze mari de irinotecan . Pe baza datelor disponibile, FDA a încurajat reetichetarea irinotecanului pentru a include o avertizare privind administrarea irinotecanului în doze standard la pacienții cu alela UGT1A1∗28. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă asocierea dintre UGT1A1∗28 și toxicitate se aplică tuturor schemelor de tratament. Un studiu recent realizat de McLeod et al. pe 520 de pacienți cărora li s-au administrat regimurile IFL (irinotecan + fluorouracil), FOLFOX (fluorouracil + oxaliplatin) sau IROX (irinotecan + oxaliplatin) a demonstrat existența unei asocieri între homozigozitatea UGT1A1∗28 și toxicitate; cu toate acestea, asocierea a fost semnificativă din punct de vedere statistic doar în grupul de tratament IROX . Aceștia au constatat, de asemenea, un răspuns general mai scăzut la tratament pentru pacienții cu alela UGT1A1∗28 la IROX, sugerând că pacienții cu UGT1A1∗28/∗28 ar putea avea tendința de a fi subdotați la acest regim. Acest studiu și altele demonstrează, de asemenea, că o serie de polimorfisme în gene suplimentare, cum ar fi GSTM1, GSTP1 (gene care controlează activitățile superfamiliei glutation S transferazelor de glutation S, enzime metabolice dimerice de fază II care catalizează conjugarea glutationului redus cu diverși compuși electrofilici) și CYP3A5 au fost asociate cu toxicitatea sau eficacitatea regimurilor care conțin irinotecan pentru carcinomul colorectal, demonstrând complexitatea potențială a farmacogeneticii pentru acest medicament care este utilizat în principal în combinație . De asemenea, este posibil ca polimorfismul UGT1A1∗28 să nu fie util în toate populațiile, cum ar fi în populațiile asiatice, unde este rar întâlnit. UGT1A1∗6, definit de un SNP non-sinonimic separat în exonul 1 al UGT1A1, a fost observat cu o frecvență mai mare la asiatici, iar această alelă prezintă o asociere similară cu toxicitatea irinotecanului, ilustrând importanța considerentelor legate de populație în farmacogenetică .
În cele din urmă, o provocare cu care se confruntă majoritatea oncologilor care ar putea încerca să utilizeze genetica UGT1A1 pentru a ajusta chimioterapia cu irinotecan este determinarea gradului de reducere a dozei care este sigur, dar care va fi în continuare eficient la un pacient individual, cum ar fi un purtător homozigot UTG1A1∗28. Innocenti et al. au recomandat o reducere la 30% din doza standard de irinotecan la pacienții purtători ai genotipului UGT1A1∗28/∗28 . Deși acest lucru ar putea produce mai puțină toxicitate, nu este clar dacă ar putea duce, de asemenea, la mai multe terapii eșuate, deoarece nu toți pacienții cu genotipul UGT1A1∗28/∗28 prezintă toxicitate severă. Două studii recente de fază I de escaladare a dozelor de fază I determinate de genetica UGT1A1 demonstrează că pacienții purtători ai alelei UGT1A1∗1 de tip sălbatic (adică homozigoți și heterozigoți) pot tolera doze substanțial mai mari de irinotecan, care sunt cu mult peste dozele standard actuale stabilite înainte de luarea în considerare a factorilor genetici . Având în vedere relația stabilită între expunere și eficacitate, aceste abordări ale dozării ghidate farmacogenetic sugerează că se poate obține o eficacitate mai mare cu o dozare personalizată, dar sunt extrem de necesare mai multe studii cu alte regimuri și randomizare bazată pe genetică.
.