Irinotekan
Irinotekan (IRN, CPT-11, Camptosar™ ) je nedílnou součástí chemoterapeutických režimů u pacientů s kolorektálním karcinomem. Nejčastěji se kombinuje buď s 5-fluorouracilem a leukovorinem (režim FOLFIRI), nebo s platinovou sloučeninou, jako je oxaliplatina (režimy FOLFOX a IROX). Při hodnocení irinotekanu v rané fázi léčby byla jako hlavní nežádoucí účinky omezující dávku tohoto léku identifikována hematologická a gastrointestinální toxicita. Gastrointestinální toxicita a kombinovaný výskyt vícečetné toxicity byly spojeny s úmrtím při režimu obsahujícím irinotekan, což podporuje význam včasného rozpoznání a prevence těchto nežádoucích účinků . Zatímco toxicita irinotekanu pravděpodobně závisí na režimu, přičemž bolusová léčba 5-fluorouracilem vykazuje potenciálně vyšší toxicitu ve srovnání s infuzními režimy , hematologická a gastrointestinální toxicita se vyskytuje u všech režimů. Stejně jako u většiny léků koreluje toxicita irinotekanu s dávkou a pravděpodobnou expozicí léku . Zatímco farmakokinetické hodnocení může někdy pomoci při předvídání toxicity, jako je tomu u busulfanu, farmakokinetické chování irinotekanu, ačkoli je variabilní , je také poměrně složité. Irinotekan je primárně proléčivo, které je rychle metabolizováno všudypřítomně exprimovanou karboxylesterázou na 7-ethyl-10-hydroxykamptothecin (známý také jako SN-38), což je silně aktivní metabolit; SN-38 je však lakton, který se izomerizuje na svou otevřenou karboxylátovou formu v závislosti na pH s aktivitou pouze laktonové formy. Vzhledem k tomu, že pH se může ve tkáních značně lišit, je schopnost předpovědět aktivní SN-38 v místě účinku na základě koncentrací v krvi omezená. Tradiční sledování koncentrace proto u tohoto léčiva pravděpodobně nebude příliš užitečné. K eliminaci SN-38 dochází převážně prostřednictvím konjugace zprostředkované UDP-glukuronosyltransferázou 1A (UGT1A) a jaterní eliminace . Již dříve bylo zjištěno, že glukuronidace koreluje s rizikem toxicity irinotekanu . Tato zjištění vedla ke zkoumání enzymů UGT1A a toxicity irinotekanu.
Případy jedinců s Gilbertovým syndromem a závažnou toxicitou podpořily souvislost toxicity irinotekanu a aktivity UGT1A , a aktivita UGT1A1 jako hlavního enzymu zodpovědného za glukuronidaci irinotekanu byla následně potvrzena . Relativně častá alela UGT1A1∗28 spojená se sníženou aktivitou u Gilbertova syndromu vykazovala změněnou glukuronidaci in vivo, což připravilo půdu pro několik studií hodnotících genetiku UGT1A1 a toxicitu irinotekanu. Několik studií v posledním desetiletí jasně potvrdilo souvislost mezi homozygozitou pro alelu UGT1A1∗28 a neutropenií vyvolanou irinotekanem. Hu et al. podali přehled tohoto důležitého tématu . Souvislost s gastrointestinální toxicitou byla poněkud méně jasná, ale metaanalýza 20 studií s celkem 1760 pacienty prokázala, že riziko závažného průjmu je významně zvýšené u pacientů, kteří jsou homozygotní pro alelu UGT1A1∗28 a dostávají režim s vysokými dávkami irinotekanu . Na základě dostupných údajů úřad FDA vyzval ke změně značení irinotekanu tak, aby obsahovalo varování týkající se podávání irinotekanu ve standardních dávkách pacientům s alelou UGT1A1∗28 . Nicméně zůstává nejasné, zda se souvislost mezi UGT1A1∗28 a toxicitou vztahuje na všechny léčebné režimy. Nedávná studie McLeoda a kol. na 520 pacientech, kteří dostávali režimy IFL (irinotekan + fluorouracil), FOLFOX (fluorouracil + oxaliplatina) nebo IROX (irinotekan + oxaliplatina), prokázala souvislost mezi homozygozitou UGT1A1∗28 a toxicitou; tato souvislost však byla statisticky významná pouze ve skupině léčené režimem IROX . Zjistili také nižší celkovou odpověď na léčbu u pacientů s alelou UGT1A1∗28 na IROX, což naznačuje, že pacienti s UGT1A1∗28/∗28 mohou mít tendenci k nedostatečnému dávkování při tomto režimu. Tato a další studie také prokázaly, že řada polymorfismů v dalších genech, jako jsou GSTM1, GSTP1 (geny řídící aktivity glutathion S-transferáz superrodiny dimerních metabolických enzymů II. fáze, které katalyzují konjugaci redukovaného glutathionu s různými elektrofilními sloučeninami) a CYP3A5, byla spojena s toxicitou nebo účinností režimů obsahujících irinotekan u kolorektálního karcinomu, což ukazuje na potenciální složitost farmakogenetiky tohoto léčiva, které se používá především v kombinaci. Polymorfismus UGT1A1∗28 také nemusí být užitečný u všech populací, například u asijské populace, kde se vyskytuje zřídka. UGT1A1∗6, definovaný samostatným nesynonymním SNP v exonu 1 UGT1A1, byl pozorován s vyšší frekvencí u Asiatů a tato alela vykazuje podobnou asociaci s toxicitou irinotekanu, což ilustruje význam populačních aspektů ve farmakogenetice .
Nakonec, problémem, kterému čelí většina onkologů, kteří by se mohli pokusit využít genetiku UGT1A1 k úpravě chemoterapie irinotekanem, je určení míry snížení dávky, která je bezpečná, ale bude stále účinná u individuálního pacienta, jako je homozygotní nosič UTG1A1∗28 . Innocenti et al. doporučili snížení standardní dávky irinotekanu na 30 % u pacientů nesoucích genotyp UGT1A1∗28/∗28 . To sice může vést k nižší toxicitě, ale není jasné, zda to také může vést k většímu počtu neúspěšných terapií, protože ne každý pacient s genotypem UGT1A1∗28/∗28 vykazuje závažnou toxicitu. Dvě nedávné studie fáze I se zvyšováním dávky řízené genetikou UGT1A1 ukazují, že pacienti nesoucí alelu UGT1A1∗1 divokého typu (tj. homozygoti a heterozygoti) mohou tolerovat podstatně vyšší dávky irinotekanu, které výrazně převyšují současné standardní dávky stanovené před zohledněním genetických faktorů . Vzhledem k prokázanému vztahu mezi expozicí a účinností tyto farmakogeneticky řízené přístupy k dávkování naznačují, že při personalizovaném dávkování může být dosaženo vyšší účinnosti, ale je velmi zapotřebí dalších studií s jinými režimy a randomizací na základě genetiky.
.